Endomicroscopie laser confocale et résection muqueuse endoscopique

Introduction

L'œsophage de Barrett est une complication fréquente chez les patients souffrant de reflux gastro-œsophagien (RGO). Au moyen d'une exposition chronique à l'acide, l'épithélium squameux de l'œsophage se transforme en un épithélium cylindrique spécialisé (SCE) avec des cellules caliciformes. Ce changement histologique est répandu dans 1% de la population normale, et jusqu'à 4, 9% des patients présentant des symptômes de reflux [1]. Bien que l'épithélium de Barrett lui-même ne provoque pas nécessairement de symptômes supplémentaires, sa présence doit être diagnostiquée avec précision, car les patients concernés courent un risque accru de 0,5 % par an de développer un cancer associé à Barrett. Un facteur pronostique important est constitué par le degré de dysplasie au sein de la muqueuse de Barrett. Alors que la plupart des patients sans dysplasie ou dysplasie de bas grade restent cliniquement discrets, le risque annuel de développer un cancer peut atteindre 10 % chez les patients atteints de dysplasie de haut grade. Si une lésion néoplasique associée à Barrett est découverte lors d'une endoscopie, un cancer associé à Barrett est également présent sur un autre site de l'œsophage de Barrett dans jusqu'à 30 % [2].

Par conséquent, ils subissent périodiquement un dépistage consistant en une endoscopie de l'œsophage avec une biopsie des 4 quadrants tous les 2 à 3 cm ou, en cas d'HGIN, un traitement ablatif local. La période de temps entre les contrôles dépend du degré de dysplasie diagnostiquée à l'endoscopie digestive haute. En l'absence de dysplasie, la période de suivi recommandée est inférieure à 5 ans. En cas de dysplasie de bas grade, des contrôles endoscopiques doivent être effectués chaque année. Les patients atteints de dysplasie de haut grade doivent être examinés tous les 3 mois ou préparés pour une intervention thérapeutique [3].

La détection précoce des néoplasmes associés à Barrett, qui peuvent être classifiés histologiquement comme adénocarcinome, a des implications thérapeutiques importantes. L'infiltration cancéreuse des structures sous-muqueuses est associée à un risque important de métastases ganglionnaires et doit donc être traitée par chirurgie. Cependant, il a été démontré que l'œsophagectomie souffre de taux de mortalité compris entre 3 et 12 %, en plus d'une morbidité importante à court et à long terme. Il est donc essentiel de détecter précocement les lésions néoplasiques pour disposer d'un plus large éventail d'options thérapeutiques. Les patients atteints de néoplasie intraépithéliale de haut grade (HGIN) ou de cancer des muqueuses sont de parfaits candidats pour des interventions endoscopiques curatives telles que l'ablation endoscopique (par radiofréquence, par exemple), la dissection sous-muqueuse endoscopique (ESD) ou la résection muqueuse endoscopique (EMR). Ces dernières techniques sont préférées car les spécimens réséqués peuvent être évalués histologiquement, ce qui fournit des informations précises sur la profondeur de l'invasion et si les bords de la résection sont exempts de tissu néoplasique. En raison des taux élevés de néoplasie néoplasique, les zones restantes de la muqueuse de Barrett doivent être ablatées ou réséquées après confirmation histologique de la néoplasie associée à l'œsophage de Barrett [3, 4].

Essayant d'améliorer le rendement diagnostique dans la surveillance des patients à haut risque de néoplasie associée à l'œsophage de Barrett, de nombreuses nouvelles inventions endoscopiques ont été introduites dans la prise en charge de l'œsophage de Barrett afin d'optimiser les taux de détection des lésions précoces. Parmi ceux-ci figurent des développements qui ont amélioré la qualité d'image des endoscopes à lumière blanche conventionnels comme les endoscopes haute résolution et haute définition. Une autre approche, appelée chromoendoscopie, utilise une coloration in vivo au bleu de méthylène, au carmin d'indigo ou à l'acide acétique. Ces colorants aident à augmenter le contraste tissulaire, ce qui conduit à une amélioration des taux de détection comparable à l'endoscopie à haute résolution. Des niveaux de contraste élevés sans agents de coloration peuvent être obtenus en utilisant l'imagerie à bande étroite (NBI). Cette technologie améliore en outre la visibilité des capillaires, des veines et d'autres structures tissulaires subtiles en utilisant de la lumière avec une longueur d'onde limitée à de petites bandes dans le spectre bleu et vert. Dans une étude prospective randomisée croisée, il a montré des résultats égaux à l'endoscopie à haute résolution plus le carmin d'indigo [4, 5].

Le développement le plus récent qui a été introduit dans la gestion endoscopique du tractus gastro-intestinal est l'endomicroscope laser confocal (CLE). La microscopie confocale a été développée par Marvin Minsky à la fin des années 1950. Son principe est le balayage microscopique des points focaux sous la surface d'un objet. Par rapport à la microscopie optique conventionnelle, il utilise un système de filtre spécial pour éviter le chevauchement des images par les tissus environnants. En détail, une source de lumière (normalement un laser) est focalisée par une lentille d'objectif de microscope sur un point à diffraction limitée sur ou à l'intérieur de l'objet. La lumière diffusée ou excitée par fluorescence (obtenue par coloration à la fluorescéine, par exemple) et émise au foyer dans l'échantillon reviendra partiellement à travers l'optique le long du chemin d'où elle est arrivée. Un séparateur de faisceau placé dans le chemin réfléchit la lumière de retour vers un détecteur. L'optique focalisera la lumière du point focal dans l'échantillon à son foyer conjugué près du détecteur (c'est pourquoi la technologie est appelée "con-focale"). Ici, un filtre spatial ("trou d'épingle") est utilisé pour éteindre toute lumière provenant de zones situées en dehors du point focal. Les réflexions lumineuses du point focal lui-même seront transmises au détecteur qui est connecté à un système informatique qui numérise le signal optique et crée l'image histologique in vivo [6].

En se concentrant sur son impact clinique, la microscopie confocale est la première technique permettant l'évaluation in vivo des structures tissulaires sous leur surface. En raison de nombreuses percées dans la miniaturisation (principalement dans les années 1990), cette technologie pourrait être appliquée pour une utilisation intraluminale en gastro-entérologie, intégrée dans un endoscope par ailleurs standard. Il permet la visualisation histologique in vivo des 250 micromètres supérieurs de toutes les parois du tractus gastro-intestinal, en plus du fonctionnement normal de l'endoscopie en lumière blanche (fournie par deux écrans séparés au-dessus du poste de travail) [6].

Utilisant le CLE dans une première approche clinique, Kiesslich et al. ont trouvé des taux de sensibilité et de spécificité élevés pour la détection de l'œsophage de Barrett ainsi que pour la prédiction des changements néoplasiques associés à Barrett - pour les deux résultats, les images dérivées du CLE ont été comparées à l'histologie conventionnelle [7]. Dans un premier essai croisé prospectif, randomisé, en double aveugle, contrôlé, Dunbar et al. ont prouvé ces résultats, car les biopsies ciblées par CLE avaient un rendement diagnostique plus élevé pour la néoplasie associée à l'œsophage de Barrett que l'endoscopie standard avec biopsie aléatoire à 4 quadrants [8].

Objectifs de l'étude

Dans notre investigation clinique, nous voulons utiliser l'endomicroscopie laser confocale (CLE) pour cibler avec précision la néoplasie associée à l'œsophage de Barrett pour une résection endoscopique ultérieure de la muqueuse (EMR). À notre connaissance, cette combinaison n'est documentée que dans un rapport de cas jusqu'à présent, décrivant la résection réussie d'un segment de Barrett dysplasique de haut grade par l'utilisation d'EMR ciblé CLE [9].

Nous voulons montrer que le CLE est adapté pour détecter les limites exactes de la néoplasie intraépithéliale de haut grade. D'après notre expérience, cette faisabilité ne peut être assurée de manière fiable par aucune autre technique établie comme la chromoendoscopie ou l'imagerie à bande étroite, ce qui entraîne souvent la nécessité d'un retraitement ou même d'une intervention chirurgicale.

Pour garantir une documentation précise de la cartographie CLE muqueuse, les dimensions de la lésion néoplasique seront marquées en termes de couleur, photographiées par endoscopie à lumière blanche simultanément disponible et enfin évaluées par une évaluation histologique de l'échantillon. En analysant les bords de l'échantillon réséqué en cas d'infiltration tumorale, nous pourrons calculer le taux de résection en bloc de l'EMR ciblé par CLE.

Afin d'évaluer le CLE concernant les vrais résultats négatifs, nous résèquerons toutes les zones muqueuses restantes affectées par Barrett dans la deuxième phase de l'examen ou (si les lésions sont trop grandes pour une résection unique) dans un deuxième examen. Encore une fois, le CLE sera appliqué pour toutes les lésions à la recherche de malignités. Si CLE détecte d'autres zones de néoplasie, la cartographie CLE comme mentionné ci-dessus sera effectuée. Toutes les parties de tissu réséquées seront évaluées histologiquement pour vérifier les résultats du CLE.

Si CLE fournit des données fiables dans notre enquête, ce serait un grand pas sur la voie de l'établissement de cette nouvelle technologie dans la prise en charge endoscopique pré-interventionnelle des patients souffrant d'œsophage de Barrett. Cela pourrait aider à augmenter le taux de résection en bloc, à diminuer le nombre de résections répétitives et, par conséquent, à améliorer le confort des patients.

Étudier le design

Essai clinique prospectif sans randomisation ni aveugle

Population étudiée

Patients référés à notre service pour une résection muqueuse endoscopique (EMR) de la muqueuse de Barrett avec une néoplasie intraépithéliale de haut grade (HGIN) qui a été détectée lors d'une endoscopie supérieure de routine ou d'une endoscopie de surveillance de Barrett dans notre service ou dans un autre hôpital.

Critère d'exclusion:

• les patients allergiques à l'un des composants du médicament (y compris les médicaments utilisés pour la sédation consciente comme le propofol ou le midazolam ainsi que la fluorescéine, le colorant fluorescent utilisé pour le CLE)
• patients présentant des contre-indications au DME (faible numération plaquettaire, anticoagulation thérapeutique, troubles de la coagulation)
• refus de participer à l'étude

Méthodes

Notre enquête sera réalisée à l'Université médicale de Vienne, département de médecine III, division clinique de gastro-entérologie et d'hépatologie. Le recrutement des patients commencera le 1er juillet 2010. L'étude durera deux ans. Le nombre de patients inclus dans cette période sera de 40, sur la base du nombre actuel d'EMR effectués dans notre service pour la maladie de Barrett avec néoplasie intraépithéliale.

Tous les patients qui remplissent les critères d'inclusion énumérés recevront le formulaire d'information du patient de cette étude ainsi que le formulaire de consentement éclairé habituel de l'examen endoscopique respectif qu'ils sont sur le point de subir. L'information des patients se fera au minimum 24h. avant l'intervention, tel qu'il est pratiqué dans notre unité. Si le patient accepte de participer à l'étude, il sera préparé pour l'endoscopie avec notre endomicroscope laser confocal (Pentax EC3870K avec le processeur d'endomicroscopie confocale ISC-1000 - Pentax, Tokyo, Japon et Optiscan Pty Ltd, Notting Hill, Victoria, Australie) par l'administration intraveineuse de propofol et/ou de midazolam tels qu'ils sont couramment utilisés pour la sédation consciente lors des procédures endoscopiques dans notre service. De plus, 5 à 10 ml d'une solution à 10 % de fluorescéine sodique seront administrés par voie intraveineuse pour améliorer la fluorescence des tissus pendant l'endomicroscopie.

Tous les médicaments seront administrés par des médecins spécialistes (comme le directeur de projet), des médecins assistants (comme l'assistant de projet) ou des infirmières autorisées, comme cela est couramment pratiqué dans notre établissement.

Implications éthiques

L'endomicroscopie laser confocale est une nouvelle technique sûre qui a déjà fait l'objet d'essais cliniques [7, 8]. Sa sécurité est garantie par l'utilisation d'une lumière laser de faible intensité qui peut au pire provoquer un blanchiment local des cellules contenant de la fluorescéine, qui est inoffensif, réversible et même utilisé comme signe diagnostique dans des conditions expérimentales [6].

La résection muqueuse endoscopique est une technique bien établie pour le traitement curatif mini-invasif et non chirurgical de la néoplasie intramuqueuse. Elle a fait l'objet de nombreux essais cliniques et est pratiquée en routine dans notre unité pour les lésions de l'œsophage, de l'estomac, du duodénum et du colo-rectum. Bien que des complications sévères comme des saignements prolongés ou des perforations puissent potentiellement survenir, le rapport bénéfice/risque de cette intervention est très bon, comparé aux traitements chirurgicaux des maladies néoplasiques de l'œsophage [10].

Ce protocole d'étude a été soumis à la commission d'éthique de l'Université de médecine de Vienne (EK-Nr. 697/2009) et a été traité lors de la réunion du 8 septembre 2009. Un vote positif a déjà été remis à notre institution sous forme écrite.