共焦点レーザー内視鏡検査および内視鏡的粘膜切除術

序章

バレット食道は、胃食道逆流症 (GERD) に苦しむ患者の一般的な合併症です。 慢性的な酸への曝露によって、食道の扁平上皮は、杯細胞を伴う特殊な円柱上皮 (SCE) に変わります。 この組織学的変化は、正常な集団の 1% に見られ、逆流症状のある患者の最大 4、9% に見られます [1]。 バレット上皮自体が必ずしも追加の症状を引き起こすわけではありませんが、罹患した患者はバレット関連がんを発症するリスクが年間 0.5% 増加するため、その存在を正確に診断する必要があります。 重要な予後因子は、バレット粘膜内の異形成の程度によって構成されています。 異形成のない、または軽度の異形成のほとんどの患者は、臨床的に目立たないままですが、高度の異形成の患者では、がんを発症する年間リスクは最大 10% です。 内視鏡検査中にバレット関連の腫瘍性病変が発見された場合、バレット関連のがんは最大 30% でバレット食道の別の部位にも存在します [2]。

その結果、食道の内視鏡検査と 2 ～ 3 cm ごとの 4 象限生検、または HGIN の場合は局所切除療法からなる定期的なスクリーニングを受けます。 コントロール間の期間は、上部消化管内視鏡検査で診断された異形成のグレードによって異なります。 異形成が存在しない場合、推奨されるフォローアップ期間は 5 年未満です。 軽度の異形成の場合は、内視鏡検査を毎年実施する必要があります。 高度異形成の患者は、3 か月ごとに検査を受けるか、治療介入の準備をする必要があります [3]。

組織学的に腺癌として分類できるバレット関連腫瘍の早期発見は、治療に重要な意味を持ちます。 粘膜下構造の癌性浸潤は、リンパ節転移の重大なリスクと関連しているため、手術で治療する必要があります。 ただし、食道切除術は、実質的な短期および長期の罹患率を別にすれば、死亡率が 3 ～ 12% であることが示されています。 したがって、初期の腫瘍性病変を検出して、より広い範囲の治療オプションを自由に使用できるようにすることが不可欠です。 高悪性度上皮内腫瘍（HGIN）または粘膜がんの患者は、内視鏡的アブレーション（高周波などを使用）、内視鏡的粘膜下層剥離術（ESD）、または内視鏡的粘膜切除術（EMR）などの根治的内視鏡的介入の最適な候補です。 後者の技術は、切除された標本を組織学的に評価できるため、浸潤の深さと切除縁に腫瘍組織がないかどうかに関する明確な情報を提供するため、優先されます。 新たに新形成が発生する割合が高いため、バレット食道関連の新形成が組織学的に確認された後、バレット粘膜の残りの領域を切除または切除する必要があります [3、4]。

バレット食道関連腫瘍のリスクが高い患者の監視における診断率を改善しようとして、早期病変の検出率を最適化するために、多くの新しい内視鏡の発明がバレット食道の管理に導入されました。 その中には、高解像度および高精細内視鏡などの従来の白色光内視鏡の画質を改善する開発があります。 色素内視鏡検査と呼ばれる別のアプローチでは、メチレン ブルー、インジゴ カルミン、または酢酸による in vivo 染色を使用します。 これらの色素は、組織のコントラストを高めるのに役立ち、高解像度内視鏡に匹敵する検出率の向上につながります。 ナロー バンド イメージング (NBI) を使用すると、染色剤を使用せずに高いコントラスト レベルを実現できます。 この技術は、青と緑のスペクトルの小さなバンドに制限された波長の光を使用することで、毛細血管、静脈、その他の微細な組織構造の可視性をさらに向上させます。 前向き無作為化クロスオーバー研究では、高解像度内視鏡とインジゴカルミンと同等の結果が示されました[4、5]。

消化管の内視鏡管理に導入された最新の開発は、いわゆる共焦点レーザー内視鏡 (CLE) です。 共焦点顕微鏡は、1950 年代後半にマービン ミンスキーによって開発されました。 その原理は、物体の表面下の焦点を顕微鏡でスキャンすることです。 従来の光学顕微鏡と比較して、特殊なフィルターシステムを使用して、周囲の組織による画像の重なりを回避します。 詳細には、光源（通常はレーザー）は、顕微鏡の対物レンズによって、物体上または物体内の回折限界スポットに集束されます。 サンプル内の焦点で散乱または励起された蛍光 (たとえば、フルオレセイン染色によって達成) および放出された光は、到達した経路に沿って光学系を介して部分的に戻ります。 光路に配置されたビームスプリッターは、戻り光を検出器に向けて反射します。 光学系は、試料の焦点から検出器近くの共役焦点に光を集束させます (したがって、この技術は「共焦点」と呼ばれます)。 ここでは、空間フィルター (「ピンホール」) を使用して、焦点の外側の領域に由来するすべての光を消します。 焦点自体からの光の反射は、光信号をデジタル化し、生体内の組織学的画像を作成するコンピューター システムに接続されている検出器に転送されます [6]。

その臨床的影響に焦点を当てた共焦点顕微鏡は、表面下の組織構造の in vivo 評価を可能にする最初の技術です。 小型化における多くのブレークスルー (主に 1990 年代) により、この技術は消化器内科での管腔内使用に適用でき、それ以外の場合は標準的な内視鏡に統合されます。 これにより、消化管内のすべての壁の上部 250 マイクロメートルの in vivo 組織学的可視化が可能になり、通常の白色光内視鏡検査機能 (ワークステーションの上部にある 2 つの別個のスクリーンによって提供される) に加えて [6] ます。

最初の臨床的アプローチで CLE を使用して、Kiesslich 等。は、バレット食道の検出、およびバレットに関連する腫瘍性変化の予測について、高い感度と特異度を発見しました。どちらの結果についても、CLE から得られた画像を従来の組織学と比較しました [7]。 最初の前向き、無作為化、二重盲検、対照、クロスオーバー試験で、Dunbar 等。 CLE を標的とした生検は、4 象限無作為生検による標準的な内視鏡検査よりもバレット食道関連腫瘍の診断率が高かったため、これらの発見が証明されました [8]。

研究の目的

私たちの臨床調査では、共焦点レーザー内視鏡検査 (CLE) を使用して、その後の内視鏡的粘膜切除術 (EMR) のためにバレット食道関連腫瘍を正確に標的にしたいと考えています。 私たちの知る限り、この組み合わせは、CLE をターゲットとした EMR [9] の使用による高悪性度の異形成バレット セグメントの切除の成功を説明する、これまでのところ 1 つのケース レポートでのみ文書化されています。

CLE が高度な上皮内腫瘍の正確な境界を検出するのに適していることを示したいと思います。 私たちの経験では、この実現可能性は、色素内視鏡検査や狭帯域イメージングなどの他の確立された技術では確実に提供できず、再治療や手術さえも必要になることがよくあります.

粘膜 CLE マッピングの正確な文書化を保証するために、腫瘍性病変の寸法は色でマークされ、同時に利用可能な白色光内視鏡検査で撮影され、最終的に標本の組織学的評価によって評価されます。 腫瘍浸潤を懸念して切除標本の境界を分析することで、CLE をターゲットとした EMR の一括切除率を計算することができます。

真陰性の結果に関して CLE を評価するために、検査の第 2 フェーズ内、または (病変が 1 回の切除には大きすぎる場合) 2 回目の検査内で、バレットの影響を受けた残りのすべての粘膜領域を切除します。 もう一度、悪性腫瘍を検索するためにすべての病変に CLE を適用します。 CLE が腫瘍のさらなる領域を検出した場合、上記の CLE マッピングが実行されます。 切除されたすべての組織部分は、CLE の結果を確認するために組織学的に評価されます。

CLEが私たちの調査で信頼できるデータを提供すれば、これはバレット食道に苦しむ患者の介入前の内視鏡管理においてこの新しい技術を確立するための大きな一歩となる. これは、一括切除率を高め、反復切除の量を減らし、結果として患者の快適さを改善するのに役立ちます。

研究デザイン

無作為化または盲検化のない前向き臨床試験

調査対象母集団

患者は、当科または別の病院での通常の上部内視鏡検査またはバレットサーベイランス内視鏡検査中に検出された高悪性度上皮内腫瘍（HGIN）を伴うバレット粘膜の内視鏡的粘膜切除術（EMR）のために当科に紹介されました。

除外基準:

• 薬物成分の1つにアレルギーのある患者（プロポフォールやミダゾラムなどの意識下鎮静に使用される薬物、およびCLEに使用される蛍光色素であるフルオレセインを含む）
• EMRの禁忌（低血小板数、治療的抗凝固療法、凝固障害）を呈している患者
• 研究への参加の拒否

メソッド

私たちの調査は、ウィーン医科大学、医学部 III、消化器病学および肝臓学の臨床部門で行われます。 患者募集は 2010 年 7 月 1 日に開始されます。 研究は2年間続きます。 この期間に含まれる患者の数は、上皮内腫瘍を伴うバレット病の部門で現在実施されている EMR の数に基づいて、40 人になります。

リストされた選択基準を満たすすべての患者は、この研究の患者情報フォームと、彼らが受けようとしているそれぞれの内視鏡検査の通常のインフォームドコンセントフォームを受け取ります。 患者情報は、少なくとも 24 時間行われます。 私たちのユニットで実践されているように、介入前。 患者が研究への参加に同意した場合、共焦点レーザー内視鏡 (ISC-1000 共焦点内視鏡プロセッサを搭載したペンタックス EC3870K - ペンタックス、東京、日本および Optiscan Pty Ltd、ノッティングヒル、ビクトリア、オーストラリア) による内視鏡検査の準備が整います。私たちの部門での内視鏡処置中の意識下鎮静のために日常的に使用される静脈内プロポフォールおよび/またはミダゾラムの投与。 さらに、フルオレセイン ナトリウムの 10% 溶液 5 ～ 10 ml を静脈内投与して、内視鏡検査中の組織の蛍光を増強します。

すべての薬は、当施設で日常的に実践されているように、医療専門家 (プロジェクト ディレクターなど)、アシスタント ドクター (プロジェクト アシスタントなど)、または登録看護師によって管理されます。

倫理的影響

共焦点レーザー内視鏡検査は、すでに臨床試験で研究されている安全な新しい技術です [7、8]。 その安全性は、最悪の場合、フルオレセインを含む細胞の局所的な退色を引き起こす可能性のある低強度レーザー光の使用によって保証されています。これは、無害で可逆的であり、実験条件での診断サインとしても使用されます [6]。

内視鏡的粘膜切除術は、粘膜内腫瘍の最小限の侵襲的で非外科的な治癒的治療のための十分に確立された技術です。 それは多くの臨床試験で研究されており、食道、胃、十二指腸、結腸直腸の病変に対して当院で定期的に実施されています。 長時間の出血や穿孔などの重篤な合併症が発生する可能性がありますが、食道の腫瘍性疾患の外科的治療と比較して、この手順のリスク/ベネフィット プロファイルは非常に優れています [10]。

この研究プロトコルは、ウィーン医科大学の倫理委員会 (EK-Nr. 697/2009) であり、2009 年 9 月 8 日の会議で処理されました。 肯定的な投票は、書面ですでに私たちの機関に届けられました。