Identification du métaboliseur du Clopidogrel CYP2C19 et du traitement de la thiénopyridine après un syndrome coronarien aigu (GAMMA)

Justification : Il existe des seuils de réactivité plaquettaire pendant le traitement qui semblent exposer les patients soit à un risque d'événements thrombotiques (réactivité plaquettaire élevée pendant le traitement), soit à un risque d'événements hémorragiques (réactivité plaquettaire faible pendant le traitement). Le clopidogrel est un inhibiteur oral des récepteurs plaquettaires P2Y12 qui nécessite une activation métabolique catalysée par plusieurs isoformes du cytochrome P450 (CYP). Le polymorphisme de perte de fonction 2C19*2, porté par 30 % des individus, est associé à une forte réactivité plaquettaire sous traitement (faible niveau d'inhibition de P2Y12) et à un risque plus élevé de thrombose de stent chez les patients exposés au clopidogrel (OR= 3.45 (2.14-5.57)). Le polymorphisme de gain de fonction 2C19*17 est associé à une faible réactivité plaquettaire sous traitement (niveau élevé d'inhibition de P2Y12) avec un risque plus élevé d'hémorragie majeure TIMI (OR = 1,85 (1,19 -2,86). Le prasugrel est un nouveau médicament à base de thiénopyridine avec des résultats ischémiques améliorés par rapport au clopidogrel chez les patients atteints de syndrome coronarien aigu subissant une ICP, mais le médicament a également été associé à davantage de complications hémorragiques. Le prasugrel est un inhibiteur irréversible du P2Y12 plus puissant que le clopidogrel, mais il nécessite également une conversion métabolique moins ou pas affectée par les variants du CYP2C19, contrairement au clopidogrel. La littérature pharmacogénétique récente suggère qu'un traitement individualisé (choix entre clopidogrel ou prasugrel qui sont tous deux possibles dans cette indication) basé sur l'information génétique rapidement obtenue, est possible. Cela améliorerait le rapport bénéfice/risque du traitement. Les allèles communs de gain et de perte de fonction CYP2C19 peuvent être combinés pour identifier deux statuts de métaboliseurs : métaboliseur rapide (ultra rapide ou UF : *17/*17, 5 % de tous les arrivants et métaboliseurs normaux ou NM : *1/*1 et *1/*17, 50 % de tous les arrivants) à risque potentiellement plus élevé de saignement et métaboliseur lent (métaboliseurs intermédiaires ou IM, *1/*2 et *2/*17, 40 % de tous les arrivants et métaboliseurs lents ou PM , *2/*2, 5 % de tous les arrivants) à risque potentiellement plus élevé de thrombose. Hypothèse principale (« hypothèse génétique ») : la proportion de métaboliseurs rapides traités par un DM de clopidogrel 75 mg dans la plage optimale d'inhibition de P2Y12 à 30 jours, (définie comme un seuil de 220 AU·min jusqu'à 350 AU·min d'ADP- l'agrégation plaquettaire induite mesurée par l'Aggrégométrie plaquettaire à électrodes multiples - Analyseur multiplaques, DYNABYTE, Munich, Allemagne ou un % d'inhibition entre 30 % et 80 % en utilisant la plateforme VerifyNowTMP2Y12), n'est pas inférieure à la proportion de métaboliseurs lents traités avec le prasugrel 10 mg MD .Hypothèse secondaire ("hypothèse fonctionnelle") : à 30 jours, les patients en dehors de l'objectif pré-spécifié de niveau d'inhibition de P2Y12 seront ajustés (prasugrel 10 mg ou clopidogrel 75 mg). L'hypothèse est que la PFT en plus des tests génétiques améliorera le nombre de patients atteignant la cible optimale prédéfinie d'inhibition de P2Y12. Ainsi, la proportion de métaboliseurs lents au sein de la cible à J45 n'est pas inférieure à celle des métaboliseurs rapides telle que déterminée par le POC PFT. Objectifs : Démontrer qu'une stratégie de dépistage génétique rapide réalisée en ambulatoire permet de sélectionner adéquatement l'un des 2 traitements antiplaquettaires agréés dans la même indication (SCA avec ICP - prasugrel 10mg MD ou clopidogrel 75mg MD). Les patients atteindront des niveaux similaires d'inhibition plaquettaire avec les 2 thiénopyridines différentes suggérant un rapport risque/bénéfice optimal chez la plupart des patients avec un traitement individualisé. Population étudiée : patients atteints de SCA ayant récemment subi une ICP avec stent, qui sont stables et éligibles au traitement par le prasugrel ou le clopidogrel. Conception de l'étude : étude prospective multicentrique. Le statut de métaboliseur génétique sera déterminé à l'aide de la plateforme VerigeneTM (technologie Nanosphere) lors de la visite de suivi ambulatoire. Le traitement à la thiénopyridine lors de l'inscription n'affectera pas l'éligibilité. Les métaboliseurs rapides (UF et NM) seront traités par 75 mg de clopidogrel MD tandis que les métaboliseurs lents (IM et PM) seront affectés au prasugrel 10 mg MD. Une première évaluation de la réactivité plaquettaire sera réalisée un mois après pour permettre la comparaison de la proportion de patients qui se situent dans la fenêtre optimale pré-spécifiée d'inhibition de P2Y12 (hypothèse principale). Les enquêteurs évalueront l'hypothèse selon laquelle un ajustement du traitement basé sur les résultats obtenus par cette évaluation pharmacodynamique améliorera le taux de réussite. Dans cette seconde phase, les patients avec un niveau d'inhibition de P2Y12 >80% (<220AU.min) ou < 30 % (> 350 UA.min) seront remplacés par 75 mg de clopidogrel MD et/ou par du prasugrel 10 mg MD, respectivement. Une deuxième évaluation du niveau de réactivité plaquettaire sera effectuée au jour 45 pour permettre la comparaison des proportions de patients dans la fenêtre optimale prédéfinie d'inhibition de P2Y12 entre les génotypes de métaboliseur rapide et lent. Durée d'inclusion : 12 mois Durée de participation du patient : 60 jours Critère principal : Proportion de patients qui sont dans la fenêtre optimale pré-spécifiée d'inhibition de P2Y12 à 30 jours définie comme un seuil de 220 AU·min jusqu'à 350 AU·min de Agrégation plaquettaire induite par l'ADP mesurée par l'Aggrégométrie plaquettaire à électrodes multiples - Analyseur multiplaques, DYNABYTE, Munich, Allemagne ou un % d'inhibition entre 30 % et 80 % à l'aide de la plateforme VerifyNowTMP2Y12.Nombre de patients : les enquêteurs ont estimé la proportion de prasugrel- patients traités dans la cible prédéfinie d'inhibition de P2Y12 à 75 %. Les investigateurs ont formulé l'hypothèse que 80% des métaboliseurs rapides sous clopidogrel 75mg MD se situeront dans la fenêtre optimale pré-spécifiée d'inhibition de P2Y12 et les investigateurs souhaitent démontrer que cette proportion n'est pas inférieure à celle des patients traités par le prasugrel. En considérant une puissance de 80 %, une erreur de risque alpha de 0,05 et une marge de non-infériorité de -10 %, une taille d'échantillon de 122 patients par groupe est requise. Résultats attendus : L'étude GAMMA apportera des réponses à un défi majeur qui est de savoir si une information génétique rapide sur le génotype 2C19 peut aider à atteindre la cible optimale de l'IPA en utilisant 2 thiénopyridines différentes, qui ont une sensibilité différente aux variants CYP2C19. Analyse statistique : La non infériorité sera considérée comme démontrée (selon le risque de consentement) si la marge de non infériorité de l'intervalle de confiance à 95% de la différence des pourcentages est supérieure à la marge de non infériorité (Procédures Statistiques ICH). La marge de non-infériorité a été établie à -10% selon des considérations cliniques basées sur une perte d'efficacité maximale acceptable.