Идентификация метаболизатора клопидогрела CYP2C19 и лечение тиенопиридином после острого коронарного синдрома (GAMMA)

Обоснование: существуют пороги реактивности тромбоцитов во время лечения, которые, по-видимому, подвергают пациентов либо риску тромботических событий (высокая реактивность тромбоцитов во время лечения), либо риску кровотечений (низкая реактивность тромбоцитов во время лечения). Клопидогрел представляет собой пероральный ингибитор тромбоцитарных рецепторов P2Y12, который требует метаболической активации, катализируемой несколькими изоформами цитохромов P450 (CYP). Полиморфизм потери функции 2C19*2, имеющийся у 30% пациентов, связан с высокой реактивностью тромбоцитов на фоне лечения (низкий уровень ингибирования P2Y12) и более высоким риском тромбоза стента у пациентов, получавших клопидогрел (ОШ= 3,45 (2.14-5.57)). Полиморфизм усиления функции 2C19*17 связан с низкой реактивностью тромбоцитов на фоне лечения (высокий уровень ингибирования P2Y12) с более высоким риском больших кровотечений по шкале TIMI (OR=1,85). (1,19 -2,86). Прасугрел — новый тиенопиридиновый препарат с улучшенными ишемическими исходами по сравнению с клопидогрелом у пациентов с острым коронарным синдромом, перенесших ЧКВ, но этот препарат также ассоциировался с большим количеством геморрагических осложнений. Прасугрел является более мощным необратимым ингибитором P2Y12, чем клопидогрел, но он также требует метаболической конверсии, на которую в меньшей степени или вообще не влияют варианты CYP2C19, в отличие от клопидогреля. Недавно опубликованная фармакогенетическая литература предполагает, что возможно индивидуальное лечение (выбор между клопидогрелом или прасугрелем, оба из которых возможны при данном показании), основанное на быстро полученной генетической информации. Это улучшит соотношение риск/польза терапии. Аллели CYP2C19 как с усилением, так и с потерей функции могут быть объединены для определения статуса двух метаболизаторов: быстрый метаболизатор (сверхбыстрый или UF: *17/*17, 5% всех желающих и нормальные метаболизаторы или NM: *1/*1 et *1/*17, 50% всех желающих) с потенциально более высоким риском кровотечения и медленным метаболизмом (промежуточные метаболизаторы или IM, *1/*2 и *2/*17, 40% всех желающих и медленные метаболизаторы или PM , *2/*2, 5% всех желающих) при потенциально более высоком риске тромбоза. Первичная гипотеза («генетическая гипотеза»): доля быстрых метаболизаторов, получавших 75 мг клопидогреля MD в пределах оптимального диапазона ингибирования P2Y12 через 30 дней (определяется как пороговое значение от 220 AU·мин до 350 AU·мин АДФ). индуцированная агрегация тромбоцитов, измеренная с помощью многоэлектродной агрегометрии тромбоцитов - многопланшетного анализатора, DYNABYTE, Мюнхен, Германия, или % ингибирования от 30% до 80% с использованием платформы VerifyNowTMP2Y12), не уступает доле медленных метаболизаторов, получавших прасугрел 10 мг MD Вторичная гипотеза («функциональная гипотеза»): через 30 дней у пациентов, выходящих за пределы заранее заданного целевого уровня ингибирования P2Y12, будет проведена корректировка (прасугрел 10 мг или клопидогрел 75 мг). Гипотеза состоит в том, что PFT в дополнение к генетическому тестированию улучшит количество пациентов, достигающих заранее заданной оптимальной цели ингибирования P2Y12. Таким образом, доля медленных метаболизаторов среди мишеней на 45-й день не уступает доле быстрых метаболизаторов, как определено POC PFT. Цели: Продемонстрировать, что стратегия быстрого генетического тестирования, проводимого в амбулаторных условиях, позволяет адекватно выбрать один из двух антитромбоцитарных препаратов, одобренных по одному и тому же показанию (ОКС с ЧКВ - прасугрел 10 мг или клопидогрел 75 мг). Пациенты достигают одинаковых уровней ингибирования тромбоцитов при применении 2 различных тиенопиридинов, что предполагает оптимальное соотношение риск/польза для большинства пациентов при индивидуальной терапии. Исследуемая популяция: пациенты с ОКС, недавно перенесшие стентирование ЧКВ, состояние стабильное и подходящее для терапии прасугрелом или клопидогрелом. Дизайн исследования: проспективное многоцентровое исследование. Статус генетического метаболизатора будет определяться с использованием платформы VerigeneTM (технология Nanosphere) во время амбулаторного последующего визита. Лечение тиенопиридином при зачислении не повлияет на соответствие требованиям. Быстрые метаболизаторы (UF и NM) будут получать 75 мг клопидогрела MD, а медленные метаболизаторы (IM и PM) будут получать прасугрел 10 мг MD. Первая оценка реактивности тромбоцитов будет проведена через месяц, чтобы можно было сравнить долю пациентов, которые находятся в оптимальном заданном окне ингибирования P2Y12 (первичная гипотеза). Исследователи оценят гипотезу о том, что корректировка лечения на основе результатов, полученных с помощью этой фармакодинамической оценки, повысит вероятность успеха. На этой второй фазе пациенты с уровнем ингибирования P2Y12 >80% (<220AU.мин) или <30% (>350 AU.мин) будут переведены на клопидогрел 75 мг MD и/или на прасугрел 10 мг MD соответственно. Вторая оценка уровня реактивности тромбоцитов будет проведена на 45-й день, чтобы позволить сравнить пропорции пациентов в пределах заданного оптимального окна ингибирования P2Y12 между генотипами быстрого и медленного метаболизма. Продолжительность включения: 12 месяцев. Продолжительность участия пациента: 60 ​​дней. Первичная конечная точка: доля пациентов, которые находятся в пределах оптимального заданного окна ингибирования P2Y12 через 30 дней, определенного как пороговое значение от 220 AU·мин до 350 AU·мин. АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов, измеренная с помощью многоэлектродной агрегометрии тромбоцитов — анализатор Multiplate, DYNABYTE, Мюнхен, Германия, или % ингибирования от 30% до 80% с использованием платформы VerifyNowTMP2Y12. Количество пациентов: исследователи оценили долю прасугрел- лечили пациентов в пределах заданного целевого уровня ингибирования P2Y12, составляющего 75%. Исследователи сформулировали гипотезу о том, что 80% пациентов с быстрым метаболизмом, принимающих клопидогрел в дозе 75 мг в день, будут находиться в предварительно заданном оптимальном интервале ингибирования P2Y12, и исследователи хотят продемонстрировать, что эта пропорция не уступает таковой у пациентов, получавших прасугрел. Учитывая мощность 80%, ошибку альфа-риска 0,05 и предел не меньшей эффективности -10%, требуется размер выборки 122 пациента на группу. Ожидаемые результаты: исследование GAMMA даст ответы на главный вопрос: может ли быстрая генетическая информация о генотипе 2C19 помочь в достижении оптимальной цели IPA с использованием 2 разных тиенопиридина, которые обладают разной чувствительностью к вариантам CYP2C19. Статистический анализ: неполноценность будет считаться доказанной (в соответствии с риском согласия), если предел неполноценности 95% доверительного интервала разницы в процентах превышает предел неполноценности (Статистические процедуры ICH). Граница не меньшей эффективности была установлена ​​на уровне -10% в соответствии с клиническими соображениями, основанными на приемлемой максимальной потере эффективности.