Identifikace metabolismu klopidogrelu CYP2C19 a léčba thienopyridinem po akutním koronárním syndromu (GAMMA)

Odůvodnění: Existují prahové hodnoty reaktivity krevních destiček při léčbě, které zřejmě vystavují pacienty buď riziku trombotických příhod (vysoká reaktivita krevních destiček při léčbě) nebo riziku krvácivých příhod (nízká reaktivita krevních destiček při léčbě). Clopidogrel je perorální inhibitor receptoru P2Y12 krevních destiček, který vyžaduje metabolickou aktivaci katalyzovanou několika izoformami cytochromů P450 (CYP). Polymorfismus ztráty funkce 2C19*2, který nese 30 % jedinců, je spojen s vysokou reaktivitou krevních destiček při léčbě (nízká úroveň inhibice P2Y12) a vyšším rizikem trombózy stentu u pacientů vystavených klopidogrelu (OR= 3,45 (2,14-5,57)). Polymorfismus zesílení funkce 2C19*17 je spojen s nízkou reaktivitou krevních destiček při léčbě (vysoká úroveň inhibice P2Y12) s vyšším rizikem velkého krvácení TIMI (OR=1,85 (1,19 -2,86). Prasugrel je nový thienopyridinový lék se zlepšenými ischemickými výsledky ve srovnání s klopidogrelem u pacientů s akutním koronárním syndromem podstupujících PCI, ale tento lék byl také spojen s více krvácivými komplikacemi. Prasugrel je silnější ireverzibilní inhibitor P2Y12 než klopidogrel, ale vyžaduje také metabolickou přeměnu, která je na rozdíl od klopidogrelu méně ovlivněna nebo není ovlivněna variantami CYP2C19. Nedávná farmakogenetická literatura naznačuje, že je možná individualizovaná léčba (výběr mezi klopidogrelem nebo prasugrelem, přičemž oba jsou v této indikaci možné) na základě rychle získané genetické informace. To by zlepšilo poměr rizika/přínosu terapie. Obě běžné alely se ziskem a ztrátou funkce CYP2C19 lze kombinovat, aby bylo možné identifikovat stav dvou metabolizátorů: rychlý metabolizátor (ultra rychlý nebo UF: *17/*17, 5 % všech příchozích a normálních metabolizátorů nebo NM: *1/*1 et *1/*17, 50 % všech příchozích) s potenciálně vyšším rizikem krvácení a pomalým metabolizátorem (střední metabolizátoři nebo IM, *1/*2 a *2/*17, 40 % všech přicházejících a pomalí metabolizátoři nebo PM , *2/*2, 5 % všech příchozích) s potenciálně vyšším rizikem trombózy. Primární hypotéza ("genetická hypotéza"): podíl rychlých metabolizátorů léčených 75 mg klopidogrelu MD v optimálním rozsahu inhibice P2Y12 po 30 dnech (definovaný jako práh 220 AU·min až 350 AU·min ADP- indukovaná agregace krevních destiček měřená pomocí Multiple Electrode platelet Aggregometry - Multiplate analyzátor, DYNABYTE, Mnichov, Německo nebo % inhibice mezi 30 % až 80 % pomocí platformy VerifyNowTMP2Y12), není nižší než podíl pomalých metabolizátorů léčených prasugrelem 10 mg MD .Sekundární hypotéza ("funkční hypotéza"): Po 30 dnech budou pacienti mimo předem stanovený cíl úrovně inhibice P2Y12 upraveni (prasugrel 10 mg nebo klopidogrel 75 mg). Hypotézou je, že PFT vedle genetického testování zlepší počet pacientů, kteří dosáhnou předem stanoveného optimálního cíle inhibice P2Y12. Podíl pomalých metabolizátorů v cíli v D45 tedy není nižší než podíl rychlých metabolizátorů, jak bylo stanoveno pomocí POC PFT. Cíle: Prokázat, že strategie rychlého genetického vyšetření prováděného v ambulanci umožňuje adekvátně vybrat jednu ze 2 protidestičkových léčeb schválených ve stejné indikaci (AKS s PCI - prasugrel 10 mg MD nebo clopidogrel 75 mg MD). Pacienti dosáhnou podobných úrovní inhibice krevních destiček se 2 různými thienopyridiny, což naznačuje optimální poměr riziko/přínos u většiny pacientů s individualizovanou terapií. Populace studie: Pacienti s AKS, kteří nedávno podstoupili PCI stentem, kteří jsou stabilní a způsobilí pro léčbu prasugrelem nebo klopidogrelem. Uspořádání studie: Prospektivní, multicentrická studie. Stav genetického metabolizátora bude stanoven pomocí platformy VerigeneTM (technologie Nanosphere) během ambulantní následné návštěvy. Léčba thienopyridinem při zápisu neovlivní způsobilost. Rychlí metabolizátoři (UF a NM) budou léčeni 75 mg klopidogrelu MD, zatímco pomalí metabolizátoři (IM a PM) budou přiděleni prasugrelu 10 mg MD. První hodnocení reaktivity krevních destiček bude provedeno jeden měsíc poté, aby bylo možné porovnat podíl pacientů, kteří jsou v optimálním předem specifikovaném okně inhibice P2Y12 (primární hypotéza). Vyšetřovatelé vyhodnotí hypotézu, že úprava léčby na základě výsledků získaných tímto farmakodynamickým hodnocením zlepší míru úspěšnosti. V této druhé fázi byli pacienti s úrovní inhibice P2Y12 >80 % (<220AU.min) nebo <30 % (>350 AU.min) bude převedeno na 75 mg klopidogrelu MD a nebo na prasugrel 10 mg MD, v daném pořadí. Druhé hodnocení úrovně reaktivity krevních destiček bude provedeno 45. den, aby bylo možné porovnat podíly pacientů v předem specifikovaném optimálním okně inhibice P2Y12 mezi genotypy rychlých a pomalých metabolizátorů. Délka zařazení: 12 měsíců Délka účasti pacienta: 60 dní Primární cílový bod: Podíl pacientů, kteří jsou v optimálním předem specifikovaném okně inhibice P2Y12 po 30 dnech definované jako práh 220 AU·min až 350 AU·min. ADP-indukovaná agregace krevních destiček měřená pomocí Multiple Electrode platelet Aggregometrie - Multiplate analyzátor, DYNABYTE, Mnichov, Německo nebo % inhibice mezi 30 % až 80 % pomocí platformy VerifyNowTMP2Y12. Počet pacientů: Vyšetřovatelé odhadli podíl prasugrel- léčených pacientů v rámci předem specifikovaného cíle inhibice P2Y12 na 75 %. Výzkumníci formulovali hypotézu, že 80 % rychlých metabolizátorů na klopidogrelu 75 mg MD bude stát v optimálním předem specifikovaném okně inhibice P2Y12 a výzkumníci chtějí prokázat, že tento podíl není nižší než u pacientů léčených prasugrelem. Vezmeme-li v úvahu mocninu 80 %, chybu alfa-rizika 0,05 a rozpětí non-inferiority -10 %, je zapotřebí velikost vzorku 122 pacientů na skupinu. Očekávané výsledky: Studie GAMMA poskytne odpovědi na hlavní problém, zda rychlá genetická informace o genotypu 2C19 může pomoci při dosažení optimálního cíle IPA pomocí 2 různých thienopyridinů, které mají různou citlivost na varianty CYP2C19. Statistická analýza: Neméněcennost bude považována za prokázanou (podle rizika souhlasu), pokud je meze neinferiority 95% intervalu spolehlivosti rozdílu v procentech vyšší než meze neméněcennosti (statistické postupy ICH). Hranice non-inferiority byla stanovena na -10 % podle klinických úvah na základě přijatelné maximální ztráty účinnosti.