Identificatie van behandeling met clopidogrel CYP2C19-metaboliseerder en thiënopyridine na een acuut coronair syndroom (GAMMA)

Achtergrond: Er zijn drempelwaarden voor de reactiviteit van bloedplaatjes tijdens de behandeling die patiënten lijken bloot te stellen aan een risico op trombotische gebeurtenissen (hoge bloedplaatjesreactiviteit tijdens de behandeling) of aan een risico op bloedingen (lage bloedplaatjesreactiviteit tijdens de behandeling). Clopidogrel is een orale P2Y12-receptorremmer van bloedplaatjes die metabolische activering vereist die wordt gekatalyseerd door verschillende cytochromen P450 (CYP)-isovormen. Het functieverliespolymorfisme 2C19*2, gedragen door 30% van de individuen, wordt in verband gebracht met een hoge reactiviteit van de bloedplaatjes tijdens de behandeling (laag niveau van P2Y12-remming) en een hoger risico op stenttrombose bij patiënten die worden blootgesteld aan clopidogrel (OR= 3.45 (2.14-5.57)). Het gain-of-function-polymorfisme 2C19*17 wordt in verband gebracht met een lage reactiviteit van de bloedplaatjes tijdens de behandeling (hoge mate van P2Y12-remming) met een hoger risico op TIMI-ernstige bloedingen (OR=1,85). (1,19 -2,86). Prasugrel is een nieuw thienopyridinegeneesmiddel met verbeterde ischemische uitkomsten in vergelijking met clopidogrel bij patiënten met acuut coronair syndroom die PCI ondergaan, maar het geneesmiddel ging ook gepaard met meer bloedingscomplicaties. Prasugrel is een krachtigere onomkeerbare P2Y12-remmer dan clopidogrel, maar het vereist ook een metabole omzetting die minder of niet wordt beïnvloed door CYP2C19-varianten, in tegenstelling tot clopidogrel. De recente farmacogenetische literatuur suggereert dat een geïndividualiseerde behandeling (keuze tussen clopidogrel of prasugrel die beide mogelijk zijn bij deze indicatie) mogelijk is op basis van snel verkregen genetische informatie. Dit zou het risico / voordeel van therapie verbeteren. CYP2C19-allelen kunnen beide worden gecombineerd om twee metaboliseerdersstatus te identificeren: snelle metaboliseerders (ultrasnel of UF: *17/*17, 5% van alle nieuwkomers en normale metaboliseerders of NM: *1/*1 et *1/*17, 50% van alle nieuwkomers) met een potentieel hoger risico op bloedingen en langzame metaboliseerders (Intermediate Metabolizers of IM, *1/*2 en *2/*17, 40% van alle nieuwkomers en Poor Metabolizers of PM , *2/*2, 5% van alle nieuwkomers) met een potentieel hoger risico op trombose. Primaire hypothese ("genetische hypothese"): het aandeel snelle metaboliseerders behandeld met een 75 mg clopidogrel MD binnen het optimale bereik van P2Y12-remming na 30 dagen (gedefinieerd als een drempel van 220 AU·min tot 350 AU·min ADP- geïnduceerde plaatjesaggregatie gemeten door de Multiple Electrode platelet Aggregometry - Multiplate analyzer, DYNABYTE, München, Duitsland of een % inhibitie tussen 30% tot 80% met behulp van het VerifyNowTMP2Y12-platform), is niet onderdoen voor het percentage langzame metaboliseerders behandeld met prasugrel 10 mg MD Secundaire hypothese ("functionele hypothese"): Na 30 dagen zullen patiënten buiten het vooraf gespecificeerde doel van P2Y12-remmingsniveau worden aangepast (prasugrel 10 mg of clopidogrel 75 mg). De hypothese is dat PFT bovenop genetische tests het aantal patiënten zal verbeteren dat het vooraf gespecificeerde optimale doel van P2Y12-remming bereikt. Het aandeel langzame metaboliseerders binnen het doelwit op D45 is dus niet onderdoen voor dat van snelle metaboliseerders zoals bepaald door de POC PFT. Doelstellingen: Aantonen dat een strategie van snel genetisch testen uitgevoerd in een polikliniek het mogelijk maakt om op adequate wijze een van de 2 plaatjesaggregatieremmende behandelingen te selecteren die zijn goedgekeurd voor dezelfde indicatie (ACS met PCI - prasugrel 10 mg MD of clopidogrel 75 mg MD). Patiënten zullen vergelijkbare niveaus van bloedplaatjesremming bereiken met de 2 verschillende thienopyridines, wat een optimale risico/batenverhouding suggereert bij de meeste patiënten met een geïndividualiseerde therapie. Studiepopulatie: ACS-patiënten die onlangs een stent-PCI hebben ondergaan, die stabiel zijn en in aanmerking komen voor prasugrel- of clopidogreltherapie. Studieopzet: prospectieve, multicenter studie. De status van de genetische metaboliseerder zal worden bepaald met behulp van het VerigeneTM-platform (Nanosphere-technologie) tijdens het poliklinische follow-upbezoek. Thienopyridinebehandeling bij inschrijving heeft geen invloed op de geschiktheid. Snelle metaboliseerders (UF en NM) zullen worden behandeld met 75 mg clopidogrel MD, terwijl langzame metaboliseerders (IM en PM) zullen worden toegewezen aan prasugrel 10 mg MD. Een maand later zal een eerste evaluatie van de bloedplaatjesreactiviteit worden uitgevoerd om de vergelijking mogelijk te maken van het percentage patiënten dat zich binnen het vooraf gespecificeerde optimale venster van P2Y12-remming bevindt (primaire hypothese). De onderzoekers zullen de hypothese evalueren dat een aanpassing van de behandeling op basis van de resultaten verkregen door deze farmacodynamische evaluatie het succespercentage zal verbeteren. In deze tweede fase werden patiënten met een niveau van P2Y12-remming >80% (<220AU.min) of <30% (>350 AU.min) zal worden overgezet op respectievelijk 75 mg clopidogrel MD en of prasugrel 10 mg MD. Een tweede evaluatie van het niveau van bloedplaatjesreactiviteit zal worden uitgevoerd op dag 45 om vergelijking mogelijk te maken van de proporties van patiënten binnen het vooraf gespecificeerde optimale venster van P2Y12-remming tussen snelle en langzame metaboliseerder genotypen. Duur van inclusie: 12 maanden Duur van deelname van de patiënt: 60 dagen Primair eindpunt: Percentage patiënten dat binnen het optimale vooraf gespecificeerde venster van P2Y12-remming na 30 dagen valt, gedefinieerd als een drempel van 220 AU·min tot 350 AU·min van ADP-geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie gemeten door de Multiple Electrode platelet Aggregometry - Multiplate analyzer, DYNABYTE, München, Duitsland of een % remming tussen 30% tot 80% met behulp van het VerifyNowTMP2Y12-platform. Aantal patiënten: De onderzoekers hebben het aandeel prasugrel- behandelde patiënten binnen het vooraf gespecificeerde doel van P2Y12-remming op 75%. De onderzoekers hebben de hypothese geformuleerd dat 80% van de snelle metaboliseerders op clopidogrel 75 mg MD in het optimale vooraf gespecificeerde venster van P2Y12-remming zullen staan ​​en de onderzoekers willen aantonen dat dit aandeel niet onderdoet voor dat van met prasugrel behandelde patiënten. Uitgaande van een power van 80%, een alfa-risicofout van 0,05 en een non-inferioriteitsmarge van -10%, is een steekproefomvang van 122 patiënten per groep vereist. Verwachte resultaten: De GAMMA-studie zal antwoorden geven op een grote uitdaging, namelijk of snelle genetische informatie over het 2C19-genotype kan helpen bij het bereiken van het optimale doelwit van IPA met behulp van 2 verschillende thienopyridine, die verschillende gevoeligheid hebben voor de CYP2C19-varianten. Statistische analyse: De niet-inferioriteit wordt als aangetoond beschouwd (volgens het toestemmingsrisico) als de niet-inferioriteitsmarge van het 95%-betrouwbaarheidsinterval van het verschil in percentages superieur is aan de niet-inferioriteitsmarge (ICH Statistical Procedures). De non-inferioriteitsmarge is vastgesteld op -10% volgens klinische overwegingen op basis van een acceptabel maximaal verlies aan werkzaamheid.