Identificazione del metabolizzatore di Clopidogrel CYP2C19 e trattamento con tienopiridina dopo una sindrome coronarica acuta (GAMMA)

Razionale: Esistono soglie di reattività piastrinica durante il trattamento che sembrano esporre i pazienti al rischio di eventi trombotici (elevata reattività piastrinica durante il trattamento) o al rischio di eventi emorragici (bassa reattività piastrinica durante il trattamento). Clopidogrel è un inibitore orale del recettore piastrinico P2Y12 che richiede l'attivazione metabolica catalizzata da diverse isoforme del citocromo P450 (CYP). Il polimorfismo con perdita di funzione 2C19*2, presente nel 30% degli individui, è associato a un'elevata reattività piastrinica durante il trattamento (basso livello di inibizione P2Y12) e a un rischio più elevato di trombosi dello stent nei pazienti esposti a clopidogrel (OR= 3.45 (2.14-5.57)). Il polimorfismo con guadagno di funzione 2C19*17 è associato a una bassa reattività piastrinica durante il trattamento (alto livello di inibizione P2Y12) con un rischio più elevato di sanguinamento maggiore TIMI (OR=1,85 (1,19 -2,86). Prasugrel è un nuovo farmaco tienopiridinico con esiti ischemici migliorati rispetto a clopidogrel nei pazienti con sindrome coronarica acuta sottoposti a PCI, ma il farmaco è stato anche associato a più complicanze emorragiche. Il prasugrel è un inibitore P2Y12 irreversibile più potente del clopidogrel, ma richiede anche una conversione metabolica che è meno o non influenzata dalle varianti del CYP2C19, a differenza del clopidogrel. La recente letteratura farmacogenetica suggerisce che sia possibile un trattamento individualizzato (scelta tra clopidogrel o prasugrel, entrambi possibili in questa indicazione) sulla base delle informazioni genetiche rapidamente ottenute. Ciò migliorerebbe il rapporto rischio/beneficio della terapia. Entrambi gli alleli comuni di guadagno e perdita di funzione CYP2C19 possono essere combinati per identificare lo stato di due metabolizzatori: metabolizzatore rapido (ultra veloce o UF: *17/*17, 5% di tutti i partecipanti e metabolizzatori normali o NM: *1/*1 et *1/*17, 50% di tutti i partecipanti) a rischio potenzialmente più elevato di sanguinamento e metabolizzatore lento (metabolizzatori intermedi o IM, *1/*2 e *2/*17, 40% di tutti i partecipanti e metabolizzatori lenti o PM , *2/*2, 5% di tutti i partecipanti) a rischio potenzialmente più elevato di trombosi. Ipotesi primaria ("ipotesi genetica"): la proporzione di metabolizzatori rapidi trattati con una dose di clopidogrel MD 75 mg all'interno dell'intervallo ottimale di inibizione P2Y12 a 30 giorni, (definita come soglia da 220 AU·min fino a 350 AU·min di ADP- l'aggregazione piastrinica indotta misurata dall'Aggregometria piastrinica a elettrodi multipli - Analizzatore multipiastra, DYNABYTE, Monaco di Baviera, Germania o una % di inibizione tra il 30% e l'80% utilizzando la piattaforma VerifyNowTMP2Y12), non è inferiore alla percentuale di metabolizzatori lenti trattati con prasugrel 10 mg MD .Ipotesi secondaria ("ipotesi funzionale"): a 30 giorni, i pazienti al di fuori dell'obiettivo pre-specificato del livello di inibizione P2Y12 verranno aggiustati (prasugrel 10 mg o clopidogrel 75 mg). L'ipotesi è che la PFT oltre ai test genetici migliorerà il numero di pazienti che raggiungono l'obiettivo ottimale prespecificato dell'inibizione P2Y12. Pertanto, la proporzione di metabolizzatori lenti all'interno del target a D45 non è inferiore a quella del metabolizzatore rapido come determinato dal POC PFT. Obiettivi: Dimostrare che una strategia di test genetici rapidi eseguiti in ambulatorio consente di selezionare adeguatamente uno dei 2 trattamenti antipiastrinici approvati nella stessa indicazione (ACS con PCI - prasugrel 10 mg MD o clopidogrel 75 mg MD). I pazienti raggiungeranno livelli simili di inibizione piastrinica con le 2 diverse tienopiridine, suggerendo un rapporto rischio/beneficio ottimale nella maggior parte dei pazienti con terapia individualizzata. Popolazione in studio: pazienti con SCA recentemente sottoposti a PCI con stent, stabili e idonei alla terapia con prasugrel o clopidogrel. Disegno dello studio: studio prospettico multicentrico. Lo stato del metabolizzatore genetico sarà determinato utilizzando la piattaforma VerigeneTM (tecnologia Nanosphere) durante la visita di follow-up ambulatoriale. Il trattamento con tienopiridina all'arruolamento non influirà sull'idoneità. I metabolizzatori rapidi (UF e NM) saranno trattati con 75 mg di clopidogrel MD mentre i metabolizzatori lenti (IM e PM) saranno assegnati a prasugrel 10 mg MD. Una prima valutazione della reattività piastrinica verrà eseguita un mese dopo per consentire il confronto della proporzione di pazienti che si trovano all'interno della finestra ottimale prespecificata dell'inibizione P2Y12 (ipotesi primaria). Gli investigatori valuteranno l'ipotesi che un aggiustamento del trattamento basato sui risultati ottenuti da questa valutazione farmacodinamica migliorerà il tasso di successo. In questa seconda fase, i pazienti con un livello di inibizione P2Y12 >80% (<220AU.min) o <30% (>350 AU.min) passeranno rispettivamente a 75 mg di clopidogrel MD e/o a prasugrel 10 mg MD. Una seconda valutazione del livello di reattività piastrinica verrà eseguita al giorno 45 per consentire il confronto delle proporzioni di pazienti all'interno della finestra ottimale prespecificata dell'inibizione P2Y12 tra genotipi a metabolizzazione rapida e lenta. Durata dell'inclusione: 12 mesi Durata della partecipazione del paziente: 60 giorni Endpoint primario: percentuale di pazienti che si trovano all'interno della finestra ottimale prespecificata dell'inibizione P2Y12 a 30 giorni definita come soglia di 220 AU·min fino a 350 AU·min di Aggregazione piastrinica indotta da ADP misurata dall'aggregazione piastrinica a elettrodi multipli - analizzatore multipiastra, DYNABYTE, Monaco di Baviera, Germania o una percentuale di inibizione tra il 30% e l'80% utilizzando la piattaforma VerifyNowTMP2Y12. Numero di pazienti: i ricercatori hanno stimato la proporzione di prasugrel- pazienti trattati entro il target prespecificato di inibizione P2Y12 al 75%. I ricercatori hanno formulato l'ipotesi che l'80% dei metabolizzatori rapidi trattati con clopidogrel 75 mg MD rimarranno nella finestra ottimale prespecificata dell'inibizione P2Y12 e i ricercatori desiderano dimostrare che questa proporzione non è inferiore a quella dei pazienti trattati con prasugrel. Considerando una potenza dell'80%, un errore di rischio alfa di 0,05 e un margine di non inferiorità di -10%, è richiesta una dimensione del campione di 122 pazienti per gruppo. Risultati attesi: lo studio GAMMA fornirà risposte a una sfida importante, ovvero se informazioni genetiche rapide sul genotipo 2C19 possano aiutare a raggiungere il target ottimale dell'IPA utilizzando 2 diverse tienopiridine, che hanno una sensibilità diversa alle varianti CYP2C19. Analisi statistica: La non inferiorità sarà considerata dimostrata (secondo il rischio di consenso) se il margine di non inferiorità dell'intervallo di confidenza al 95% della differenza in percentuali è superiore al margine di non inferiorità (ICH Statistical Procedures). Il margine di non inferiorità è stato stabilito a -10% in base a considerazioni cliniche basate su una massima perdita di efficacia accettabile.