Klopidogreelin CYP2C19-metabolisaattorin ja tienopyridiinihoidon tunnistaminen akuutin sepelvaltimotautioireyhtymän jälkeen (GAMMA)

Perustelut: On olemassa hoidonaikaisen verihiutaleiden reaktiivisuuden kynnysarvot, jotka näyttävät altistavan potilaat joko tromboottisten tapahtumien riskille (korkea hoidon aikana tapahtuvien verihiutaleiden reaktiivisuus) tai verenvuototapahtumien riskille (alhainen verihiutaleiden reaktiivisuus hoidon aikana). Klopidogreeli on suun kautta otettava verihiutaleiden P2Y12-reseptorin estäjä, joka vaatii useiden sytokromi P450 (CYP) -isoformien katalysoimaa metabolista aktivaatiota. Toiminnan menettämisen polymorfismi 2C19*2, jota kantaa 30 % henkilöistä, liittyy korkeaan hoidon aikana tapahtuvaan verihiutaleiden reaktiivisuuteen (alhainen P2Y12:n eston taso) ja suurempaan stenttitromboosiriskiin klopidogreelille altistuvilla potilailla (OR= 3.45 (2,14-5,57)). Toiminnan vahvistuva polymorfismi 2C19*17 liittyy vähäiseen hoidon aikana tapahtuvaan verihiutaleiden reaktiivisuuteen (korkea P2Y12:n eston taso) ja suurempaan TIMI-verenvuotoriskiin (OR=1,85). (1,19 - 2,86). Prasugreeli on uusi tienopyridiinilääke, jonka iskeemiset tulokset paranivat klopidogreeliin verrattuna akuutissa sepelvaltimotautipotilailla, joille tehdään PCI, mutta lääkkeeseen liittyi myös enemmän verenvuotokomplikaatioita. Prasugreeli on tehokkaampi irreversiibeli P2Y12-inhibiittori kuin klopidogreeli, mutta se edellyttää myös metabolista konversiota, johon CYP2C19-muunnokset eivät vaikuta vähemmän tai eivät, toisin kuin klopidogreeli. Viimeaikainen farmakogeneettinen kirjallisuus viittaa siihen, että yksilöllinen hoito (valinta klopidogreelin tai prasugreelin välillä, jotka molemmat ovat mahdollisia tässä käyttöaiheessa) nopeasti saatujen geneettisten tietojen perusteella on mahdollista. Tämä parantaisi hoidon riski/hyötysuhdetta. Sekä yleiset toiminnan lisääntymisen että heikkenemisen CYP2C19-alleelit voidaan yhdistää kahden metaboloijan tilan tunnistamiseksi: nopea metaboloija (ultranopea tai UF: *17/*17, 5 % kaikista tuloksista ja normaaleista metaboloijista tai NM: *1/*1 et *1/*17, 50 % kaikista saapuneista), joilla on potentiaalisesti suurempi verenvuotoriski ja hidas aineenvaihdunta (Intermediate Metabolizers tai IM, *1/*2 ja *2/*17, 40 % kaikista saapuneista ja huonot metaboloijat tai PM , *2/*2, 5 % kaikista tuloksista) mahdollisesti suurempi tromboosiriski. Ensisijainen hypoteesi ("geneettinen hypoteesi"): 75 mg klopidogreeli MD:llä hoidettujen nopeiden metaboloijien osuus P2Y12:n eston optimaalisella alueella 30 päivän kohdalla (määritelty kynnysarvoksi 220 AU·min - 350 AU·min ADP- indusoitu verihiutaleiden aggregaatio mitattuna Multiple Electrode verihiutaleaggregometrialla - Monilevy-analysaattori, DYNABYTE, München, Saksa tai 30-80 %:n estoprosentti VerifyNowTMP2Y12-alustalla) ei ole huonompi kuin prasugreelilla MD 10m käsiteltyjen hitaiden metaboloijien osuus. .Toissijainen hypoteesi ("toiminnallinen hypoteesi"): 30 päivän kuluttua potilaat, jotka eivät ole ennalta määritellyn P2Y12-inhibitiotason tavoitteen ulkopuolella, tarkistetaan (prasugreeli 10 mg tai klopidogreeli 75 mg). Oletuksena on, että PFT geneettisen testauksen lisäksi parantaa niiden potilaiden määrää, jotka saavuttavat ennalta määritellyn optimaalisen P2Y12-estämisen tavoitteen. Näin ollen hitaiten metaboloijien osuus kohteen sisällä päivällä 45 ei ole huonompi kuin nopean metaboloijan osuus POC PFT:llä määritettynä. Tavoitteet: Osoittaa, että poliklinikalla suoritetun nopean geneettisen testauksen strategia mahdollistaa riittävän valinnan kahdesta samassa käyttöaiheessa hyväksytystä verihiutaleiden vastaisesta hoidosta (ACS ja PCI - prasugreeli 10mg MD tai klopidogreeli 75mg MD). Potilaat saavuttavat samanlaiset verihiutaleiden eston tasot kahdella eri tienopyridiinillä, mikä viittaa optimaaliseen riski/hyötysuhteeseen useimmilla potilailla, joilla on yksilöllinen hoito. Tutkimuspopulaatio: ACS-potilaat, joille on äskettäin tehty stentti-PCI, jotka ovat vakaat ja kelpaavat prasugreeli- tai klopidogreelihoitoon. Tutkimussuunnitelma: Prospektiivinen, monikeskustutkimus. Geneettisen metaboloijan tila määritetään VerigeneTM (Nanosphere Technology) -alustan avulla avohoidon seurantakäynnin aikana. Tienopyridiinihoito ilmoittautumisen yhteydessä ei vaikuta kelpoisuuteen. Nopeita metaboloijia (UF ja NM) hoidetaan 75 mg klopidogreeli MD:llä, kun taas hitaita metaboloijia (IM ja PM) kohdennetaan prasugreeli 10 mg MD:lle. Ensimmäinen verihiutaleiden reaktiivisuuden arviointi suoritetaan kuukauden kuluttua, jotta voidaan vertailla niiden potilaiden osuutta, jotka ovat optimaalisen ennalta määritellyn P2Y12-estämisen ikkunan sisällä (ensisijainen hypoteesi). Tutkijat arvioivat hypoteesin, että tämän farmakodynaamisen arvioinnin tulosten perusteella tehty hoidon säätö parantaa onnistumisastetta. Tässä toisessa vaiheessa potilaat, joiden P2Y12:n eston taso on >80 % (<220AU.min) tai <30 % (>350 AU.min) vaihdetaan 75 mg klopidogreeliin MD ja/tai prasugreeliin 10 mg MD. Toinen verihiutaleiden reaktiivisuuden tason arviointi suoritetaan päivänä 45, jotta voidaan verrata potilaiden osuuksia ennalta määritellyssä optimaalisessa P2Y12-inhibitioikkunassa nopeiden ja hitaasti metaboloivien genotyyppien välillä. Sisällyttämisen kesto: 12 kuukautta Potilaan osallistumisen kesto: 60 päivää Ensisijainen päätepiste: Niiden potilaiden osuus, jotka ovat optimaalisen ennalta määritellyn P2Y12-estämisen ikkunan sisällä 30 päivän kohdalla, joka määritellään kynnysarvoksi 220 AU·min - 350 AU·min ADP-indusoitu verihiutaleiden aggregaatio mitattuna Multiple Electrode trombosyyttiaggregometrialla - Monilevy-analysaattori, DYNABYTE, München, Saksa tai 30 % - 80 % estoprosentti VerifyNowTMP2Y12-alustalla. Potilaiden määrä: Tutkijat ovat arvioineet prasugreeli- hoidetuista potilaista ennalta määritellyn P2Y12-eston tavoitteen sisällä olevan 75 %. Tutkijat ovat muotoilleet hypoteesin, että 80 % nopeista metaboloijista klopidogreelilla 75 mg MD on optimaalisessa ennalta määritellyssä P2Y12:n eston ikkunassa, ja tutkijat haluavat osoittaa, että tämä osuus ei ole huonompi kuin prasugreelilla hoidetuilla potilailla. Kun otetaan huomioon teho 80 %, alfa-riskivirhe 0,05 ja non-inferioriteettimarginaali -10 %, vaaditaan 122 potilasta ryhmää kohden. Odotetut tulokset: GAMMA-tutkimus antaa vastauksia suureen haasteeseen, voiko nopea geneettinen tieto 2C19-genotyypistä auttaa saavuttamaan IPA:n optimaalisen kohteen käyttämällä kahta erilaista tienopyridiiniä, joilla on erilainen herkkyys CYP2C19-varianteille. Tilastollinen analyysi: Ei-alempiarvoisuus katsotaan osoitetuksi (suostumusriskin mukaan), jos prosenttieron 95 %:n luottamusvälin non-inferiority-marginaali on parempi kuin non-inferiority-marginaali (ICH Statistical Procedures). Non-inferiority-marginaaliksi on määritetty -10 % kliinisten näkökohtien mukaan, jotka perustuvat hyväksyttävään maksimaaliseen tehon menetykseen.