Identifikation af Clopidogrel CYP2C19-metabolisator og thienopyridinbehandling efter et akut koronarsyndrom (GAMMA)

Begrundelse: Der er tærskler for trombocytreaktivitet under behandling, som ser ud til at udsætte patienter enten for en risiko for trombotiske hændelser (høj blodpladereaktivitet under behandling) eller for en risiko for blødningshændelser (lav blodpladereaktivitet under behandling). Clopidogrel er en oral trombocyt-P2Y12-receptorhæmmer, der kræver metabolisk aktivering katalyseret af flere Cytochromes P450 (CYP) isoformer. Tab-af-funktion polymorfi 2C19*2, båret af 30 % af individerne, er forbundet med høj-ved-behandling trombocytreaktivitet (lavt niveau af P2Y12-hæmning) og en højere risiko for stent-trombose hos patienter, der er udsat for clopidogrel (OR= 3,45 (2,14-5,57)). Gain-of-function polymorphism 2C19*17 er forbundet med lav-ved-behandling trombocytreaktivitet (højt niveau af P2Y12-hæmning) med en højere risiko for TIMI større blødning (OR=1,85) (1,19 -2,86). Prasugrel er et nyt thienopyridinlægemiddel med forbedrede iskæmiske resultater sammenlignet med clopidogrel hos patienter med akut koronarsyndrom, der gennemgår PCI, men lægemidlet var også forbundet med flere blødningskomplikationer. Prasugrel er en mere potent irreversibel P2Y12-hæmmer end clopidogrel, men den kræver også en metabolisk omdannelse, som er mindre eller ikke påvirket af CYP2C19-varianter, i modsætning til clopidogrel. Den nyere farmakogenetiske litteratur tyder på, at individualiseret behandling (valg mellem clopidogrel eller prasugrel, som begge er mulige i denne indikation) baseret på den genetiske information, der hurtigt opnås, er mulig. Dette ville forbedre risikoen/fordele ved terapi. Både almindelige CYP2C19-alleler med forstærkning og tab af funktion kan kombineres for at identificere to metabolisatorers status: hurtig metabolisator (ultrahurtig eller UF: *17/*17, 5% af alle indkommende og normale metabolisatorer eller NM: *1/*1 et *1/*17, 50 % af alle, der kommer) med potentiel højere risiko for blødning og langsom metabolisering (mellemmetabolisatorer eller IM, *1/*2 og *2/*17, 40 % af alle, der kommer og dårlige metabolisatorer eller PM , *2/*2, 5 % af alle indkomne) med potentiel højere risiko for trombose. Primær hypotese ("genetisk hypotese"): andelen af ​​hurtige metabolisatorer behandlet med en 75 mg clopidogrel MD inden for det optimale område af P2Y12-hæmning efter 30 dage (defineret som en tærskel på 220 AU·min op til 350 AU·min af ADP- induceret blodpladeaggregering målt ved Multiple Electrode-blodpladeaggregometry - Multiplate-analysator, DYNABYTE, München, Tyskland eller en % hæmning mellem 30 % op til 80 % ved brug af VerifyNowTMP2Y12-platformen), er ikke ringere end andelen af ​​langsomme metabolisatorer behandlet med prasugrel MD 10m .Sekundær hypotese ("funktionel hypotese"): Efter 30 dage vil patienter uden for det forudspecificerede mål for P2Y12-hæmningsniveau blive justeret (prasugrel 10 mg eller clopidogrel 75 mg). Hypotesen er, at PFT oven i genetisk testning vil forbedre antallet af patienter, der når det forudspecificerede optimale mål for P2Y12-hæmning. Således er andelen af ​​langsomme metabolisatorer inden for målet ved D45 ikke ringere end andelen af ​​hurtig metabolisator som bestemt af POC PFT. Formål: At demonstrere, at en strategi med hurtig genetisk testning udført i ambulatorium giver mulighed for at vælge en af ​​de 2 antiblodpladebehandlinger, der er godkendt i samme indikation (ACS med PCI - prasugrel 10mg MD eller clopidogrel 75mg MD). Patienter vil nå lignende niveauer af blodpladehæmning med de 2 forskellige thienopyridiner, hvilket tyder på optimalt forhold mellem risiko og fordele hos de fleste patienter med individuel behandling. Undersøgelsespopulation: ACS-patienter, som for nylig har gennemgået stent-PCI, som er stabile og kvalificerede til prasugrel- eller clopidogrel-terapi. Studiedesign: Prospektivt multicenterstudie. Genetisk metabolisatorstatus vil blive bestemt ved hjælp af VerigeneTM (Nanosphere technology) platformen under ambulant opfølgningsbesøg. Thienopyridinbehandling ved tilmelding vil ikke påvirke berettigelsen. Hurtige metabolisatorer (UF og NM) vil blive behandlet med 75 mg clopidogrel MD, mens langsomme metabolisatorer (IM og PM) vil blive tildelt prasugrel 10 mg MD. En første evaluering af blodpladereaktivitet vil blive udført en måned efter for at muliggøre sammenligning af andelen af ​​patienter, der er inden for det optimale forudspecificerede vindue for P2Y12-hæmning (primær hypotese). Efterforskerne vil evaluere hypotesen om, at en behandlingsjustering baseret på resultaterne opnået ved denne farmakodynamiske evaluering vil forbedre succesraten. I denne anden fase, patienter med et niveau af P2Y12-hæmning >80 % (<220AU.min) eller <30 % (>350 AU.min) vil blive skiftet til henholdsvis 75 mg clopidogrel MD og eller til prasugrel 10 mg MD. En anden evaluering af niveauet af trombocytreaktivitet vil blive udført på dag 45 for at muliggøre sammenligning af andele af patienter inden for det forudspecificerede optimale vindue af P2Y12-hæmning mellem hurtige og langsomme metaboliserende genotyper. Varighed af inklusion: 12 måneder Varighed af patientens deltagelse: 60 dage Primært endepunkt: Andel af patienter, der er inden for det optimale forudspecificerede vindue for P2Y12-hæmning ved 30 dage defineret som en tærskel på 220 AU·min op til 350 AU·min. ADP-induceret blodpladeaggregering målt med Multiple Electrode-blodpladeaggregometry - Multiplate-analysator, DYNABYTE, München, Tyskland eller en % hæmning mellem 30 % op til 80 % ved brug af VerifyNowTMP2Y12-platformen. Antal patienter: Efterforskerne har estimeret andelen af ​​prasugrel- behandlede patienter inden for det forudspecificerede mål for P2Y12-hæmning til at være 75 %. Efterforskerne har formuleret den hypotese, at 80 % af hurtige metabolisatorer på clopidogrel 75 mg MD vil stå i det optimale forudspecificerede vindue for P2Y12-hæmning, og efterforskerne ønsker at påvise, at denne andel ikke er ringere end den for prasugrel-behandlede patienter. I betragtning af en styrke på 80 %, en alfa-risikofejl på 0,05 og en non-inferiority margin på -10 %, er en stikprøvestørrelse på 122 patienter pr. gruppe påkrævet. Forventede resultater: GAMMA-studiet vil give svar på en stor udfordring, nemlig om hurtig genetisk information om 2C19-genotypen kan hjælpe med at nå det optimale mål for IPA ved hjælp af 2 forskellige thienopyridiner, som har forskellig følsomhed over for CYP2C19-varianterne. Statistisk analyse: Ikke-underlegenheden vil blive betragtet som påvist (i henhold til samtykkerisikoen), hvis ikke-mindreværdsmarginen af ​​95 % konfidensintervallet for forskellen i procenter er overlegen i forhold til ikke-mindreværdsmargenen (ICH Statistical Procedures). Non-inferioritetsmarginen er fastsat til -10% i henhold til kliniske overvejelser baseret på et acceptabelt maksimalt tab af effekt.