Identifizierung des Clopidogrel CYP2C19-Metabolisators und der Thienopyridin-Behandlung nach einem akuten Koronarsyndrom (GAMMA)

Begründung: Es gibt Schwellenwerte für die Thrombozytenreaktivität während der Behandlung, die Patienten offenbar einem Risiko für thrombotische Ereignisse (hohe Thrombozytenreaktivität während der Behandlung) oder einem Risiko für Blutungsereignisse (geringe Thrombozytenreaktivität während der Behandlung) aussetzen. Clopidogrel ist ein oraler Thrombozyten-P2Y12-Rezeptor-Inhibitor, der eine metabolische Aktivierung erfordert, die durch mehrere Cytochrome P450 (CYP)-Isoformen katalysiert wird. Der Funktionsverlust-Polymorphismus 2C19*2, der bei 30 % der Personen auftritt, ist mit einer hohen Thrombozytenreaktivität während der Behandlung (geringe Hemmung von P2Y12) und einem höheren Risiko einer Stentthrombose bei Patienten, die Clopidogrel ausgesetzt sind, verbunden (OR= 3.45 (2.14-5.57)). Der Gain-of-Function-Polymorphismus 2C19*17 ist mit einer geringen Thrombozytenreaktivität während der Behandlung (hohes Maß an P2Y12-Hemmung) mit einem höheren Risiko für schwere TIMI-Blutungen verbunden (OR = 1,85). (1,19 -2,86). Prasugrel ist ein neues Thienopyridin-Medikament mit verbesserten ischämischen Ergebnissen im Vergleich zu Clopidogrel bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom, die sich einer PCI unterzogen, das Medikament war jedoch auch mit mehr Blutungskomplikationen verbunden. Prasugrel ist ein wirksamerer irreversibler P2Y12-Inhibitor als Clopidogrel, erfordert aber im Gegensatz zu Clopidogrel auch eine Stoffwechselumwandlung, die von CYP2C19-Varianten weniger oder gar nicht beeinflusst wird. Die neuere pharmakogenetische Literatur legt nahe, dass eine individualisierte Behandlung (Wahl zwischen Clopidogrel oder Prasugrel, die beide in dieser Indikation möglich sind) auf der Grundlage der schnell gewonnenen genetischen Informationen möglich ist. Dies würde das Risiko-Nutzen-Verhältnis der Therapie verbessern. Die beiden üblichen CYP2C19-Allele für Funktionsgewinn und -verlust können kombiniert werden, um den Status zweier Metabolisierer zu identifizieren: schneller Metabolisierer (ultraschnell oder UF: *17/*17, 5 % aller Neulinge und normale Metabolisierer oder NM: *1/*1). et *1/*17, 50 % aller Ankömmlinge) mit potenziell höherem Blutungsrisiko und langsamem Metabolisierer (Intermediate Metabolizers oder IM, *1/*2 und *2/*17, 40 % aller Ankömmlinge und Poor Metabolizers oder PM). , *2/*2, 5 % aller Ankömmlinge) mit potenziell höherem Thromboserisiko. Primäre Hypothese („genetische Hypothese“): Der Anteil der schnellen Metabolisierer, die mit einem 75 mg Clopidogrel MD behandelt wurden, innerhalb des optimalen Bereichs der P2Y12-Hemmung nach 30 Tagen (definiert als ein Schwellenwert von 220 AU·min bis zu 350 AU·min ADP- induzierte Thrombozytenaggregation, gemessen mit dem Multiple Electrode Platelet Aggregometry – Multiplate Analyzer, DYNABYTE, München, Deutschland oder eine prozentuale Hemmung zwischen 30 % und 80 % unter Verwendung der VerifyNowTMP2Y12-Plattform), ist dem Anteil langsamer Metabolisierer, die mit Prasugrel 10 mg MD behandelt werden, nicht unterlegen .Sekundäre Hypothese („Funktionshypothese“): Nach 30 Tagen werden Patienten außerhalb des vorgegebenen Zielwerts der P2Y12-Hemmung angepasst (Prasugrel 10 mg oder Clopidogrel 75 mg). Die Hypothese ist, dass PFT zusätzlich zu Gentests die Anzahl der Patienten erhöht, die das vorgegebene optimale Ziel der P2Y12-Hemmung erreichen. Somit ist der Anteil langsamer Metabolisierer innerhalb des Ziels bei D45 nicht schlechter als der Anteil schneller Metabolisierer, wie durch die POC-PFT bestimmt. Ziele: Nachweis, dass eine Strategie schneller Gentests, die in der Ambulanz durchgeführt wird, die adäquate Auswahl einer der beiden für dieselbe Indikation zugelassenen Thrombozytenaggregationshemmer ermöglicht (ACS mit PCI – Prasugrel 10 mg MD oder Clopidogrel 75 mg MD). Mit den beiden verschiedenen Thienopyridinen erreichen die Patienten ein ähnliches Maß an Thrombozytenhemmung, was bei den meisten Patienten mit individueller Therapie auf ein optimales Risiko-Nutzen-Verhältnis schließen lässt. Studienpopulation: ACS-Patienten, die sich kürzlich einer Stent-PCI unterzogen haben, die stabil sind und für eine Prasugrel- oder Clopidogrel-Therapie in Frage kommen. Studiendesign: Prospektive, multizentrische Studie. Der genetische Metabolisiererstatus wird mithilfe der VerigeneTM-Plattform (Nanosphere-Technologie) während des ambulanten Nachuntersuchungsbesuchs bestimmt. Die Behandlung mit Thienopyridin bei der Einschreibung hat keinen Einfluss auf die Teilnahmeberechtigung. Schnelle Metabolisierer (UF und NM) werden mit 75 mg Clopidogrel MD behandelt, während langsame Metabolisierer (IM und PM) 10 mg Prasugrel MD zugewiesen werden. Eine erste Bewertung der Thrombozytenreaktivität wird einen Monat später durchgeführt, um den Vergleich des Anteils der Patienten zu ermöglichen, die sich innerhalb des optimalen vorgegebenen Fensters der P2Y12-Hemmung befinden (Primärhypothese). Die Forscher werden die Hypothese bewerten, dass eine Behandlungsanpassung basierend auf den Ergebnissen dieser pharmakodynamischen Bewertung wird die Erfolgsquote verbessern. In dieser zweiten Phase werden Patienten mit einem Grad der P2Y12-Hemmung >80 % (<220 AU.min) oder <30 % (>350 AU.min) werden auf 75 mg Clopidogrel MD bzw. auf Prasugrel 10 mg MD umgestellt. Eine zweite Bewertung des Niveaus der Thrombozytenreaktivität wird am Tag 45 durchgeführt, um den Vergleich der Anteile der Patienten innerhalb des vorgegebenen optimalen Fensters der P2Y12-Hemmung zwischen Genotypen mit schnellem und langsamem Metabolismus zu ermöglichen. Dauer der Aufnahme: 12 Monate Dauer der Teilnahme des Patienten: 60 Tage Primärer Endpunkt: Anteil der Patienten, die sich nach 30 Tagen innerhalb des optimalen vorab festgelegten Fensters der P2Y12-Hemmung befinden, definiert als ein Schwellenwert von 220 AU·min bis zu 350 AU·min ADP-induzierte Thrombozytenaggregation, gemessen mit dem Multiple Electrode Platelet Aggregometry – Multiplate Analyzer, DYNABYTE, München, Deutschland oder eine prozentuale Hemmung zwischen 30 % und 80 % unter Verwendung der VerifyNowTMP2Y12-Plattform. Anzahl der Patienten: Die Forscher haben den Anteil von Prasugrel geschätzt. behandelte Patienten innerhalb des vorgegebenen Ziels der P2Y12-Hemmung von 75 %. Die Forscher haben die Hypothese formuliert, dass 80 % der schnellen Metabolisierer unter Clopidogrel 75 mg MD im optimalen vorgegebenen Fenster der P2Y12-Hemmung stehen werden, und die Forscher möchten zeigen, dass dieser Anteil dem der mit Prasugrel behandelten Patienten nicht unterlegen ist. Unter Berücksichtigung einer Trennschärfe von 80 %, eines Alpha-Risiko-Fehlers von 0,05 und einer Nichtunterlegenheitsspanne von -10 % ist eine Stichprobengröße von 122 Patienten pro Gruppe erforderlich. Erwartete Ergebnisse: Die GAMMA-Studie wird Antworten auf eine große Herausforderung liefern, nämlich ob schnelle genetische Informationen zum 2C19-Genotyp dabei helfen können, das optimale IPA-Ziel unter Verwendung von zwei verschiedenen Thienopyridinen zu erreichen, die unterschiedliche Empfindlichkeit gegenüber den CYP2C19-Varianten aufweisen. Statistische Analyse: Die Nichtunterlegenheit gilt als nachgewiesen (entsprechend dem Einwilligungsrisiko), wenn die Nichtunterlegenheitsspanne des 95 %-Konfidenzintervalls der prozentualen Differenz größer ist als die Nichtunterlegenheitsspanne (ICH Statistical Procedures). Die Nichtunterlegenheitsspanne wurde nach klinischen Überlegungen auf der Grundlage eines akzeptablen maximalen Wirksamkeitsverlusts auf -10 % festgelegt.