Le programme de recherche sur l'asthme sévère III-Site clinique de Boston (SARPIII-AMSA)

L'asthme sévère représente la majorité de la morbidité et de la mortalité liées à l'asthme. Elle se caractérise par une inflammation persistante des voies respiratoires malgré un traitement anti-inflammatoire, une hyperréactivité persistante des voies respiratoires et un "remodelage" des voies respiratoires qui inclut la fibrose. La lipoxine A4 (LXA4) et la 15-épimère-LXA4 sont des médiateurs dérivés des lipides qui favorisent les réponses cellulaires anti-inflammatoires et pro-résolution grâce à leurs effets sur les récepteurs ALX/FPR2. Ils favorisent la résolution de l'inflammation, inhibent l'hyperréactivité des voies respiratoires et neutralisent les processus pro-fibrotiques. Des chercheurs du Brigham and Women's Hospital et d'autres ont montré que la voie effectrice ALX et ses ligands constitutifs (axe ALX) sont perturbés dans l'asthme sévère (SA) par rapport à l'asthme non sévère (NSA). Plus précisément, dans SA, la production de LXA4 est diminuée et l'expression du récepteur ALX/FPR2 est réduite. En outre, des chercheurs du Brigham and Women's Hospital ont montré que de faibles niveaux de lipoxines, par rapport aux leucotriènes pro phlogistiques, sont associés à une fonction respiratoire réduite (FEV1). Compte tenu de ces données et de la fonction de l'axe ALX, il semble que les perturbations des constituants de cet axe pourraient identifier, et peut-être sous-tendre, plusieurs des processus qui caractérisent l'asthme sévère et progressif. De plus, les travaux en cours au Brigham and Women's Hospital indiquent que les interactions des corticostéroïdes (CS) avec l'axe ALX peuvent sous-tendre certaines de ces perturbations. CS peut diminuer la production de LXA4. Plus important encore, alors que les CS augmentent la production d'annexine A1 pro-résolution, ils semblent également favoriser la signalisation pro-inflammatoire via ALX/FPR2 via une régulation à la hausse de l'amyloïde A sérique (SAA). Le SAA est exprimé dans les poumons et est associé à des exacerbations de la MPOC.

Hypothèses:

Des leucocytes du sang périphérique et des liquides de lavage bronchoalvéolaire seront obtenus de sujets SA et NSA avant et après la triamcinolone intramusculaire au départ pour tester l'hypothèse selon laquelle les corticostéroïdes in vivo réduiront les réponses cellulaires pro-inflammatoires et amélioreront les réponses anti-inflammatoires médiées par LXA4 dans la majorité des sujets asthmatiques. Il existe un sous-groupe d'individus souffrant d'asthme sévère chez qui les corticostéroïdes in vivo vont paradoxalement augmenter les réponses pro-inflammatoires. Les chercheurs testeront également l'hypothèse selon laquelle une telle signalisation paradoxale peut être surmontée par les lipoxines. De plus, les chercheurs testeront l'hypothèse selon laquelle les réponses anti-inflammatoires p basales sont atténuées dans l'asthme sévère.

Les chercheurs du Brigham and Women's Hospital émettent l'hypothèse qu'une cohorte de sujets asthmatiques sévères présentant une signalisation contre-régulatrice altérée aura un phénotype spécifique de l'axe ALX qui les prédisposera à une inflammation accrue, à des exacerbations de l'asthme et à la progression de la maladie.

Les chercheurs testeront l'hypothèse selon laquelle les corticostéroïdes in vivo n'augmenteront pas (et pourraient diminuer) la LXA4 ou la 15-épi-LXA4, mais augmenteront l'annexine A1 et l'amyloïde A sérique et que les niveaux de ces composés après la CS différeront selon la gravité de la maladie, restant stable sur un intervalle de 3 ans.

Des échantillons seront obtenus à l'entrée de l'étude avant et après la triamcinolone intramusculaire pour tester l'hypothèse selon laquelle les corticostéroïdes in vivo augmentent l'expression d'ALX/FPR2 dans les leucocytes et les cellules des voies respiratoires.