The Severe Asthma Research Program III-Boston Clinical Site (SARPIII-AMSA)

Svær astma tegner sig for størstedelen af ​​sygeligheden og dødeligheden relateret til astma. Det er karakteriseret ved vedvarende luftvejsbetændelse på trods af antiinflammatorisk terapi, vedvarende luftvejshyperresponsivitet og "ombygning" af luftvejene, der inkluderer fibrose. Lipoxin A4 (LXA4) og 15-epimer-LXA4 er lipid-afledte mediatorer, der har vist sig at fremme antiinflammatoriske og pro-resolverende cellulære responser gennem deres virkninger på ALX/FPR2-receptorer. De fremmer opløsning af inflammation, hæmmer luftvejshyperresponsivitet og modvirker pro-fibrotiske processer. Efterforskere på Brigham and Women's Hospital og andre har vist, at ALX-effektorvejen og dens konstituerende ligander (ALX-aksen) er forstyrret ved svær astma (SA) sammenlignet med ikke-svær astma (NSA). Specifikt i SA er LXA4-produktionen reduceret, og ALX/FPR2-receptorekspression reduceres. Yderligere har efterforskere på Brigham and Women's Hospital vist, at lave niveauer af lipoxiner i forhold til pro-phlogistiske leukotriener er forbundet med nedsat luftvejsfunktion (FEV1). I betragtning af disse data og ALX-aksens funktion ser det ud til, at forstyrrelser af bestanddele af denne akse kunne identificere og måske ligge til grund for flere af de processer, der karakteriserer svær, progressiv astma. Yderligere til dette punkt indikerer det igangværende arbejde på Brigham and Women's Hospital, at interaktioner med kortikosteroider (CS) med ALX-aksen kan ligge til grund for nogle af disse forstyrrelser. CS kan reducere produktionen af ​​LXA4. Endnu vigtigere, mens CS øger produktionen af ​​pro-resolverende annexin A1, ser de også ud til at fremme pro-inflammatorisk signalering gennem ALX/FPR2 via opregulering af serumamyloid A (SAA). SAA udtrykkes i lungerne og er forbundet med eksacerbationer af KOL.

Hypoteser:

Perifere blodleukocytter og bronchoalveolære skyllevæsker vil blive opnået fra SA- og NSA-personer før og efter intramuskulær triamcinolon ved baseline for at teste hypotesen om, at in vivo-kortikosteroider vil reducere pro-inflammatoriske cellulære responser og forstærke LXA4-medierede antiinflammatoriske responser i de fleste af astmatiske emner. Der er en undergruppe af personer med svær astma, hvor in vivo kortikosteroider paradoksalt nok vil øge pro-inflammatoriske responser. Efterforskere vil også teste hypotesen om, at sådan paradoksal signalering kan overvindes af lipoxiner. Derudover vil efterforskere teste hypotesen om, at basal p antiinflammatoriske reaktioner dæmpes ved svær astma.

Efterforskere ved Brigham and Women's Hospital antager, at en kohorte af svære astmatiske personer med svækket modregulerende signalering vil have en specifik ALX-aksefænotype, der vil disponere dem for øget inflammation, astmaforværringer og sygdomsprogression.

Forskere vil teste hypotesen om, at in vivo kortikosteroider ikke vil øge (og muligvis mindske) LXA4 eller 15-epi-LXA4, men vil øge annexin A1 og serumamyloid A, og at niveauerne af disse forbindelser efter CS vil afvige efter sygdommens sværhedsgrad. stabil over 3 års interval.

Prøver vil blive indhentet ved studiestart før og efter intramuskulær triamcinolon for at teste hypotesen om, at in vivo kortikosteroider øger ALX/FPR2-ekspression i leukocytter og luftvejsceller.