Pollution de l'air, épigénétique et santé cardiovasculaire : un essai d'intervention humaine (EPI-Air)

La pollution de l'air est une menace environnementale omniprésente dont on estime qu'elle cause environ 800 000 décès chaque année dans le monde, principalement en raison de maladies cardiovasculaires. Cette proposition aborde une question mécaniste et pharmacologique fondamentale sur les effets de la pollution de l'air, qui peut être résolue le plus efficacement par des expériences d'exposition humaine contrôlée : l'exposition a-t-elle des effets épigénétiques qui peuvent avoir des conséquences subcliniques ou cliniques en aval, et les effets indésirables peuvent-ils être réduits en toute sécurité pharmacologiquement ? Des preuves cohérentes d'études in vitro et humaines ont montré que l'exposition à la pollution par les particules de l'air (PM, c'est-à-dire les particules fines) induit une hypométhylation de l'ADN, un processus épigénétique qui peut sous-tendre l'activation des gènes inflammatoires et qui est supposé lier l'inhalation de PM dans les poumons avec inflammation cardiovasculaire et réactions indésirables. Notre objectif est de déterminer si une intervention pharmacologique avec des donneurs de méthyle (c'est-à-dire l'acide folique, les vitamines B6 et B12, la bétaïne, la méthionine et la choline) peut éviter cette perte de méthylation de l'ADN et atténuer les effets cardiovasculaires induits par l'exposition aux PM. Les chercheurs utiliseront des expériences d'exposition humaine contrôlée aux PM - qui reproduisent des conditions d'exposition similaires à celles rencontrées dans la vie réelle en milieu urbain - pour mener une étude croisée en double aveugle contrôlée par placebo. Les chercheurs testeront si l'intervention pharmacologique avec des donneurs de méthyle atténue les effets de l'exposition aux PM sur la méthylation de l'ADN (objectif 1), l'expression de l'ARNm et les cytokines plasmatiques (objectif 2), ainsi que la pression artérielle, la vasoconstriction artérielle, la fonction endothéliale et le contrôle autonome du cœur (Objectif 3). L'étude des chercheurs est sur le point d'être la première enquête humaine à traduire une multitude de données animales montrant que les donneurs de méthyle peuvent être utilisés pour moduler les états épigénétiques et éviter les effets environnementaux. Les chercheurs ont une occasion unique d'atteindre cet objectif car nous avons accès à l'une des rares installations au monde pour les études d'exposition contrôlée chez l'homme, ainsi qu'à des ressources de pointe pour les enquêtes épigénétiques. Les chercheurs examineront la méthylation de l'ADN et l'expression de l'ARNm dans les cellules T auxiliaires d'individus humains, un type de cellule jouant un rôle clé dans la détermination des réponses hypertensives et endothéliales indésirables, comme le montrent plusieurs modèles animaux. Les chercheurs testeront les effets des donneurs de méthyle sur une batterie de paramètres cardiovasculaires très sensibles à l'exposition aux PM. Les chercheurs exploreront l'utilisation de méthodes statistiques avancées pour les analyses de médiation afin de comprendre les relations entre les particules, la méthylation de l'ADN, l'expression de l'ARN, les cytokines plasmatiques et les paramètres cardiovasculaires. L'étude sera menée par une équipe d'enquêteurs qui a mené des travaux précurseurs dans tous les domaines de recherche sur lesquels repose cette proposition, notamment l'épigénétique environnementale, les effets cardiovasculaires des PM et les études d'exposition humaine contrôlée.