Luftforurensning, epigenetikk og kardiovaskulær helse: En menneskelig intervensjonsforsøk (EPI-Air)

Luftforurensning er en gjennomgripende miljøtrussel som anslås å forårsake ~800 000 dødsfall hvert år over hele verden, hovedsakelig på grunn av hjerte- og karsykdommer. Dette forslaget tar for seg et grunnleggende mekanistisk og farmakologisk spørsmål om effekter av luftforurensning, som mest effektivt kan løses gjennom kontrollerte menneskelige eksponeringseksperimenter: har eksponering epigenetiske effekter som kan ha nedstrøms subkliniske eller kliniske konsekvenser, og kan uønskede effekter trygt reduseres farmakologisk? Konsekvente bevis fra in vitro- og menneskelige studier har vist at eksponering for luftpartikkelforurensning (PM, dvs. fine partikler) induserer hypometylering av DNA, en epigenetisk prosess som kan ligge til grunn for aktiveringen av inflammatoriske gener og som er postulert å forbinde inhalering av PM inn i lungene med kardiovaskulær betennelse og uønskede reaksjoner. Målet vårt er å finne ut om en farmakologisk intervensjon med metyldonorer (dvs. folsyre, vitamin B6 og B12, betain, metionin og kolin) kan avverge dette DNA-metyleringstapet og dempe de kardiovaskulære effektene indusert av PM-eksponering. Etterforskerne vil bruke eksperimenter med menneskelig kontrollert eksponering for PM - som gjengir eksponeringsforhold som ligner på de som finnes i det virkelige liv i urbane miljøer - for å utføre en dobbeltblind, placebokontrollert crossover-studie. Etterforskerne vil teste om farmakologisk intervensjon med metyldonorer demper effekten av PM-eksponering på DNA-metylering (mål 1), mRNA-ekspresjon og plasmacytokiner (mål 2), og blodtrykk, arteriell vasokonstriksjon, endotelfunksjon og autonom kontroll av hjerte (Mål 3). Etterforskernes studie er klar til å være den første menneskelige undersøkelsen som oversetter et vell av dyredata som viser at metyldonorer kan brukes til å modulere epigenetiske tilstander og avverge miljøeffekter. Etterforskerne har en unik mulighet til å nå dette målet fordi vi har tilgang til en av få fasiliteter over hele verden for studier av kontrollert eksponering av mennesker, samt til toppmoderne ressurser for epigenetiske undersøkelser. Etterforskerne vil undersøke DNA-metylering og mRNA-ekspresjon i T-hjelperceller fra menneskelige individer, en celletype med nøkkelroller i å bestemme uønskede hypertensive og endotelresponser, som vist i flere dyremodeller. Etterforskerne vil teste effekten av metyldonorer på et batteri av kardiovaskulære endepunkter som er svært følsomme for PM-eksponering. Etterforskerne vil utforske bruken av avanserte statistiske metoder for medieringsanalyser for å forstå sammenhengene mellom PM, DNA-metylering, RNA-ekspresjon, plasmacytokiner og kardiovaskulære endepunkter. Studien vil bli utført av et undersøkende team som har utført banebrytende arbeid innen alle forskningsområdene som dette forslaget er bygget på, inkludert miljøepigenetikk, kardiovaskulære effekter av PM og studier med kontrollert eksponering av mennesker.