Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Luchtverontreiniging, epigenetica en cardiovasculaire gezondheid: een proef met menselijke interventie (EPI-Air)

10 mei 2017 bijgewerkt door: Andrea Baccarelli, Harvard School of Public Health (HSPH)

In deze studie worden de geformuleerde pillen gebruikt om te proberen het effect van luchtverontreiniging op epigenetische veranderingen, met name DNA-methylatie, te verbeteren, mogelijk gekoppeld aan het inademen van luchtverontreiniging door deeltjes en cardiovasculaire gezondheidseffecten. De manier waarop dit wordt bereikt, is dat de vitamines, die fungeren als methyldonoren, een methylgroep aan het DNA toevoegen om het verlies dat wordt waargenomen bij blootstelling aan luchtverontreiniging ongedaan te maken.

Speciaal voor dit onderzoek is het methyldonorsupplement gemaakt door Jamieson Laboratories en bestaat het uit 50 mg vitamine B6 en 1 mg vitamine B12 (beide binnen de door Health Canada goedgekeurde limieten) en 2,5 mg foliumzuur. De niet-vitamine-ingrediënten zijn die welke gewoonlijk worden gebruikt bij het vormen van pillen. De foliumzuurconcentratie is echter 2,5 mg, wat hoger is dan de limiet van 1,0 mg die door Health Canada is vastgesteld voor een natuurlijk gezondheidsproduct. Deze concentratie is echter veilig en effectief gebruikt in eerdere academische studies en werd ook geformuleerd door Jamieson Laboratories. (ClinicalTrials.gov nummer, NCT00106886; Nummer van huidige gecontroleerde onderzoeken, ISRCTN14017017. HOPE2-studie).

Studie Overzicht

Toestand

Voltooid

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

Luchtverontreiniging is een alomtegenwoordige milieubedreiging die naar schatting wereldwijd jaarlijks ongeveer 800.000 doden veroorzaakt, voornamelijk als gevolg van hart- en vaatziekten. Dit voorstel behandelt een fundamentele mechanistische en farmacologische vraag over de effecten van luchtverontreiniging, die het meest effectief kan worden aangepakt door middel van gecontroleerde menselijke blootstellingsexperimenten: heeft blootstelling epigenetische effecten die downstream subklinische of klinische gevolgen kunnen hebben, en kunnen nadelige effecten farmacologisch veilig worden verminderd? Consistent bewijs uit in-vitro- en humane studies heeft aangetoond dat blootstelling aan luchtverontreiniging door deeltjes (PM, d.w.z. fijne deeltjes) hypomethylering van het DNA induceert, een epigenetisch proces dat ten grondslag kan liggen aan de activering van ontstekingsgenen en waarvan wordt verondersteld dat het inhalatie van PM in de longen met cardiovasculaire ontsteking en bijwerkingen. Ons doel is om te bepalen of een farmacologische interventie met methyldonoren (d.w.z. foliumzuur, vitamine B6 en B12, betaïne, methionine en choline) dit DNA-methylatieverlies kan voorkomen en de cardiovasculaire effecten veroorzaakt door PM-blootstelling kan verminderen. De onderzoekers zullen experimenten van menselijke gecontroleerde blootstelling aan PM gebruiken - die blootstellingsomstandigheden reproduceren die vergelijkbaar zijn met die in het echte leven in stedelijke omgevingen - om een ​​dubbelblinde, placebo-gecontroleerde cross-over studie uit te voeren. De onderzoekers zullen testen of farmacologische interventie met methyldonoren de effecten van PM-blootstelling op DNA-methylatie (Doel 1), mRNA-expressie & plasmacytokines (Doel 2) en bloeddruk, arteriële vasoconstrictie, endotheliale functie en autonome controle van de hart (doel 3). De studie van de onderzoekers is klaar om het eerste menselijke onderzoek te zijn dat een schat aan diergegevens vertaalt die aantonen dat methyldonoren kunnen worden gebruikt om epigenetische toestanden te moduleren en milieueffecten te voorkomen. De onderzoekers hebben een unieke kans om dit doel te bereiken, omdat we toegang hebben tot een van de weinige faciliteiten ter wereld voor studies met gecontroleerde blootstelling aan mensen, evenals tot ultramoderne bronnen voor epigenetica-onderzoeken. De onderzoekers zullen DNA-methylatie en mRNA-expressie onderzoeken in T-helpercellen van menselijke individuen, een celtype met een sleutelrol bij het bepalen van nadelige hypertensieve en endotheliale reacties, zoals aangetoond in verschillende diermodellen. De onderzoekers zullen de effecten van methyldonoren testen op een reeks cardiovasculaire eindpunten die zeer gevoelig zijn voor PM-blootstelling. De onderzoekers zullen het gebruik van geavanceerde statistische methoden voor bemiddelingsanalyses onderzoeken om de relaties tussen PM, DNA-methylatie, RNA-expressie, plasmacytokines en cardiovasculaire eindpunten te begrijpen. De studie zal worden uitgevoerd door een onderzoeksteam dat baanbrekend werk heeft verricht op alle onderzoeksgebieden waarop dit voorstel is gebaseerd, waaronder milieu-epigenetica, cardiovasculaire effecten van fijnstof en gecontroleerde blootstelling door mensen.

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Werkelijk)

10

Fase

  • Fase 1

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studie Locaties

  • Canada
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Canada, M5T 1R4
        • Gage Occupational and Environmental Health St. Michael's Hospital/University of Toronto

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

14 jaar tot 56 jaar (Volwassen)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Geslachten die in aanmerking komen voor studie

Allemaal

Beschrijving

Inclusiecriteria:

  • Gezonde vrijwilliger
  • Leeftijd 18-60 jaar oud
  • Niet-roker
  • moet 8 uur voorafgaand aan blootstellingsbezoeken kunnen vasten en nog eens 4 uur tijdens de blootstelling

Uitsluitingscriteria:

  • Proefpersonen mogen gedurende 4 weken voor en tijdens de proef niet regelmatig multivitaminen, vitamine C en E, foliumzuur, medicijnen, visolie of aspirine, orale of geïnhaleerde steroïden gebruiken.
  • Lipidenafwijkingen
  • Astma of luchtwegaandoeningen
  • Hypertensie (Bp> 140/90) of het nemen van een bloeddrukmedicijn
  • Bekende hartziekte
  • abnormale homocysteïne- of glucosespiegels

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Ander
  • Toewijzing: Niet-gerandomiseerd
  • Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
  • Masker: Enkel

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Experimenteel: methyldonor

Methyldonor bestaat uit:

2,5 mg foliumzuur, 50 mg vitamine B6 en 1 mg vitamine B12 Het ontwerp omvat een placebo-inloop van 2 weken, gevolgd door een blanco blanco-onderzoek (2 uur blootstelling aan medische lucht) om benchmarks te bieden voor alle beoordeelde variabelen. De deelnemers krijgen dan een placebobehandeling van 4 weken vóór het eerste PM2.5-blootstellingsonderzoek. Een methyldonorbehandeling van 4 weken (Dosis: 2,5 mg foliumzuur, 50 mg vitamine B6 en 1 mg vitamine B12 eenmaal daags) gaat vooraf aan de 2e PM2,5-blootstelling.
Geneesmiddel: methyldonor
Het ontwerp omvat een placebo-inloopperiode van 2 weken, gevolgd door een blanco blanco-onderzoek (2 uur blootstelling aan medische lucht) om benchmarks te bieden voor alle beoordeelde variabelen. De deelnemers krijgen dan een placebobehandeling van 4 weken vóór het eerste PM2.5-blootstellingsonderzoek. Een methyldonorbehandeling van 4 weken (Dosis: 2,5 mg foliumzuur, 50 mg vitamine B6 en 1 mg vitamine B12 eenmaal daags) gaat vooraf aan de 2e PM2,5-blootstelling.
Andere namen:
  • Placebo
  • Vitamine b12
  • Vitamine B6
  • Foliumzuur
Placebo-vergelijker: placebo
placebo: Het ontwerp omvat een placebo-inloopperiode van 2 weken, gevolgd door een blanco basisonderzoek (blootstelling van 2 uur aan medische lucht) om benchmarks te bieden voor alle beoordeelde variabelen. De deelnemers krijgen dan een placebobehandeling van 4 weken vóór het eerste PM2.5-blootstellingsonderzoek. Een methyldonorbehandeling van 4 weken (Dosis: 2,5 mg foliumzuur, 50 mg vitamine B6 en 1 mg vitamine B12 eenmaal daags) gaat vooraf aan de 2e PM2,5-blootstelling.
Geneesmiddel: Placebo
Placebo

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
DNA-methylering in circulerende T-helper-lymfocyten van zes kandidaatgenen (TNFa, TGFb, IFNg, IL17, IL2, IL6)
Tijdsspanne: 2 jaar
Bloed wordt verzameld uit veneuze aderlaten en binnen 4 uur verwerkt voor isolatie van de Th-cellen. DNA-extractie zal handmatig worden uitgevoerd op verse, niet-ingevroren cellen. DNA-methylatie-analyses zullen uitgevoerd worden met behulp van bisulfiet-polymerase kettingreactie-pyrosequencing. Om doelwitsequenties binnen elk gen te selecteren, zullen we zowel vertrouwen op assays van eerdere onderzoeken als op bioinformatische analyse met behulp van informatie uit de genoombrowser over transcriptiefactorbindingsplaatsen die zijn geconserveerd in de uitlijning van mens/muis/rat, histonmarkeringen geassocieerd met actieve regulerende sequenties en genen. toegankelijkheid en nucleosoombezetting. We zullen alle assays valideren met behulp van een titratiecurve van 0%-100% gemethyleerd DNA. Het batcheffect wordt gecontroleerd door: a) gebruik van 0%, 50%, 100% methylering en universeel DNA in elke plaat; b) alle monsters van dezelfde vrijwilliger in één plaat laten lopen. We zullen 5% blinde duplicaten afwisselen om de reproduceerbaarheid te testen. Alle monsters worden getest in duplo-runs.
2 jaar

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Bloeddruk (BP), diameter van de arteria brachialis (BAD), endotheelafhankelijke flow-gemedieerde dilatatie (ED-FMD) en hartslagvariabiliteit (HRV).
Tijdsspanne: 2 jaar
De bloeddruk wordt tijdens de blootstelling met tussenpozen van 30 minuten gemeten met behulp van een geautomatiseerde oscillometrische ambulante monitor die op de linkerbovenarm is bevestigd. Er worden drie bloeddrukmetingen uitgevoerd op elk tijdstip, gescheiden door 1 minuut, en het gemiddelde van de 2e en 3e meting wordt gebruikt. SLECHTE, FMD en nitroglycerine-gemedieerde dilatatie zal worden gemeten met behulp van een Terason 2000 echografie met een 7,5-10,0 megahertz lineaire array-transducer. Piek FMD binnen deze periode zal worden gebruikt als ons primaire onderzoeksresultaat voor de endotheliale functie. Continue ECG-monitoring zal worden uitgevoerd met behulp van digitale 12-lead Holter-monitoren met hoge resolutie. Holter-monitoring vindt plaats gedurende perioden van 24 uur, inclusief vóór (pre-blootstellingstesten), tijdens de blootstelling van 2 uur en na blootstelling (net na en 24 uur na blootstelling). Onmiddellijk voor de blootstelling, na de blootstelling en 24 uur later verzamelen we 10 minuten durende HRV-metingen in rugligging. HRV zal worden geëvalueerd op ECG-gegevens van 5 minuten met behulp van gestandaardiseerde technieken.
2 jaar

Andere uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
mRNA-expressie van ontstekingsgenen (TNFa, TGFb, IFNg, IL17, IL2, IL6) in circulerende T-helper-lymfocyten; plasma cytokinen.
Tijdsspanne: 2 jaar
We zullen totaal RNA extraheren uit geïsoleerde Th-cellen en later onmiddellijk bewaren in mRNA. We zullen real-time PCR-assays ontwerpen om mRNA-niveaus van TNFα, IFNγ, IL-17, TGFβ, IL2 & IL6 te meten volgens gestandaardiseerde procedures. Alle assays zullen in drievoud worden uitgevoerd. We zullen 27 cytokines meten die zijn opgenomen in een vooraf ingesteld Luminex Bio-Plex 27-plex paneel. Analyses omvatten metingen van dezelfde mediatoren waarvoor methylatieanalyse wordt gemeten (TNFα, IFNγ, IL-17, TGFβ, IL2 en IL6), die de sterkste kandidaten vertegenwoordigen voor hun rol in Th-cellen, zoals getoond in cardiovasculaire modellen van hypertensie . De overige ontstekingsmediatoren zijn IL7, IL8, IL12, GM-CSF, IL4, IL5, IL9, IL10, IL13, GM-CSF, IL1β, IL1ra, IL15, IL17, MCP1, MIP1α, MIP1β, PDGF-BB, VEGF, FGF , RANTES, IP-10, eotaxine, GCSF. Monsters worden in drievoud uitgevoerd. Ook zullen we plasma-CRP meten via een zeer gevoelige methode (Dade Behring).
2 jaar

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

Harvard School of Public Health (HSPH)

Medewerkers

Unity Health Toronto
University of Toronto

Onderzoekers

  • Hoofdonderzoeker: Andrea Baccarelli, MD PHD MPH, HSPH
  • Studie directeur: Frances Silverman, PHD, Unity Health Toronto
  • Studie stoel: Diane R. Gold, MD, HSPH

Publicaties en nuttige links

De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.

Algemene publicaties

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start

1 juni 2013

Primaire voltooiing (Werkelijk)

1 juli 2014

Studie voltooiing (Werkelijk)

1 juli 2014

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

8 mei 2013

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

24 mei 2013

Eerst geplaatst (Schatting)

30 mei 2013

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Werkelijk)

11 mei 2017

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

10 mei 2017

Laatst geverifieerd

1 mei 2017

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • 1R21ES021895-01 (Subsidie/contract van de Amerikaanse NIH)

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Abonneren