Luftverschmutzung, Epigenetik und kardiovaskuläre Gesundheit: Eine menschliche Interventionsstudie (EPI-Air)

Luftverschmutzung ist eine allgegenwärtige Umweltbedrohung, die Schätzungen zufolge jedes Jahr weltweit etwa 800.000 Todesfälle verursacht, hauptsächlich aufgrund von Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Dieser Vorschlag befasst sich mit einer grundlegenden mechanistischen und pharmakologischen Frage zu den Auswirkungen der Luftverschmutzung, die am effektivsten durch kontrollierte Expositionsexperimente am Menschen angegangen werden können: Hat die Exposition epigenetische Auswirkungen, die nachgelagerte subklinische oder klinische Folgen haben können, und können Nebenwirkungen sicher pharmakologisch reduziert werden? Konsistente Beweise aus In-vitro- und Humanstudien haben gezeigt, dass die Exposition gegenüber Luftverschmutzung durch Feinstaub (PM, d. h. feine Partikel) eine Hypomethylierung der DNA induziert, einen epigenetischen Prozess, der der Aktivierung von Entzündungsgenen zugrunde liegen kann und von dem postuliert wird, dass er mit dem Einatmen in Verbindung steht PM in die Lunge mit kardiovaskulärer Entzündung und Nebenwirkungen. Unser Ziel ist es festzustellen, ob eine pharmakologische Intervention mit Methylspendern (d. h. Folsäure, Vitamin B6 und B12, Betain, Methionin und Cholin) diesen DNA-Methylierungsverlust abwenden und die durch PM-Exposition induzierten kardiovaskulären Auswirkungen abschwächen kann. Die Forscher werden Experimente zur kontrollierten Exposition von Menschen gegenüber PM verwenden, die Expositionsbedingungen reproduzieren, die denen des realen Lebens in städtischen Umgebungen ähneln, um eine doppelblinde, Placebo-kontrollierte Crossover-Studie durchzuführen. Die Forscher werden testen, ob eine pharmakologische Intervention mit Methylspendern die Auswirkungen einer PM-Exposition auf DNA-Methylierung (Ziel 1), mRNA-Expression und Plasmazytokine (Ziel 2) und Blutdruck, arterielle Vasokonstriktion, Endothelfunktion und autonome Kontrolle des Herz (Ziel 3). Die Studie der Forscher ist bereit, die erste menschliche Untersuchung zu sein, die eine Fülle von Tierdaten übersetzt, die zeigen, dass Methylspender verwendet werden können, um epigenetische Zustände zu modulieren und Umwelteinflüsse abzuwenden. Die Forscher haben die einzigartige Gelegenheit, dieses Ziel zu erreichen, da wir Zugang zu einer der wenigen Einrichtungen weltweit für humankontrollierte Expositionsstudien sowie zu hochmodernen Ressourcen für epigenetische Untersuchungen haben. Die Forscher werden DNA-Methylierung und mRNA-Expression in T-Helferzellen von Menschen untersuchen, einem Zelltyp, der eine Schlüsselrolle bei der Bestimmung unerwünschter hypertensiver und endothelialer Reaktionen spielt, wie in mehreren Tiermodellen gezeigt wurde. Die Forscher werden die Auswirkungen von Methylspendern auf eine Reihe von kardiovaskulären Endpunkten testen, die sehr empfindlich auf PM-Exposition reagieren. Die Forscher werden die Verwendung fortschrittlicher statistischer Methoden für Mediationsanalysen untersuchen, um die Beziehungen zwischen PM, DNA-Methylierung, RNA-Expression, Plasmazytokinen und kardiovaskulären Endpunkten zu verstehen. Die Studie wird von einem Untersuchungsteam durchgeführt, das in allen Forschungsbereichen, auf denen dieser Vorschlag aufbaut, wegweisende Arbeiten geleistet hat, darunter Umweltepigenetik, kardiovaskuläre Auswirkungen von PM und Studien zur kontrollierten Exposition am Menschen.