Inquinamento atmosferico, epigenetica e salute cardiovascolare: una prova di intervento umano (EPI-Air)

L'inquinamento atmosferico è una minaccia ambientale pervasiva che si stima causi circa 800.000 morti ogni anno in tutto il mondo, principalmente a causa di malattie cardiovascolari. Questa proposta affronta una questione meccanicistica e farmacologica fondamentale sugli effetti dell'inquinamento atmosferico, che può essere affrontata in modo più efficace attraverso esperimenti di esposizione umana controllata: l'esposizione ha effetti epigenetici che possono avere conseguenze subcliniche o cliniche a valle e gli effetti avversi possono essere ridotti in modo sicuro farmacologicamente? Prove coerenti da studi in vitro e sull'uomo hanno dimostrato che l'esposizione all'inquinamento atmosferico da particolato (PM, cioè particelle fini) induce l'ipometilazione del DNA, un processo epigenetico che può essere alla base dell'attivazione di geni infiammatori e che si ipotizza leghi l'inalazione di PM nei polmoni con infiammazione cardiovascolare e reazioni avverse. Il nostro obiettivo è determinare se un intervento farmacologico con donatori di metile (cioè acido folico, vitamine B6 e B12, betaina, metionina e colina) può evitare questa perdita di metilazione del DNA e mitigare gli effetti cardiovascolari indotti dall'esposizione al PM. I ricercatori utilizzeranno esperimenti di esposizione umana controllata al PM - che riproducono condizioni di esposizione simili a quelle riscontrate nella vita reale in ambienti urbani - per condurre uno studio crossover in doppio cieco, controllato con placebo. Gli investigatori verificheranno se l'intervento farmacologico con donatori di metile attenua gli effetti dell'esposizione al PM sulla metilazione del DNA (Obiettivo 1), l'espressione dell'mRNA e le citochine plasmatiche (Obiettivo 2) e la pressione sanguigna, la vasocostrizione arteriosa, la funzione endoteliale e il controllo autonomo del cuore (Obiettivo 3). Lo studio dei ricercatori è pronto per essere la prima indagine umana a tradurre una grande quantità di dati sugli animali che mostrano che i donatori di metile possono essere usati per modulare gli stati epigenetici e prevenire gli effetti ambientali. Gli investigatori hanno un'opportunità unica per raggiungere questo obiettivo perché abbiamo accesso a una delle poche strutture al mondo per studi sull'esposizione controllata umana, nonché a risorse all'avanguardia per le indagini epigenetiche. I ricercatori esamineranno la metilazione del DNA e l'espressione dell'mRNA nelle cellule T-helper di individui umani, un tipo di cellula con ruoli chiave nella determinazione delle risposte ipertensive ed endoteliali avverse, come mostrato in diversi modelli animali. I ricercatori testeranno gli effetti dei donatori di metile su una batteria di endpoint cardiovascolari altamente sensibili all'esposizione al PM. I ricercatori esploreranno l'uso di metodi statistici avanzati per le analisi di mediazione per comprendere le relazioni tra PM, metilazione del DNA, espressione dell'RNA, citochine plasmatiche ed endpoint cardiovascolari. Lo studio sarà condotto da un team investigativo che ha condotto un lavoro seminale in tutte le aree di ricerca su cui si basa questa proposta, tra cui l'epigenetica ambientale, gli effetti cardiovascolari del PM e gli studi sull'esposizione umana controllata.