Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Загрязнение воздуха, эпигенетика и сердечно-сосудистое здоровье: испытание вмешательства человека (EPI-Air)

10 мая 2017 г. обновлено: Andrea Baccarelli, Harvard School of Public Health (HSPH)

В этом исследовании разработанные таблетки используются, чтобы попытаться улучшить влияние загрязнения воздуха на эпигенетические изменения, в частности метилирование ДНК, потенциально связанное с вдыханием твердых частиц, загрязненных воздухом, и последствиями для здоровья сердечно-сосудистой системы. Способ, которым это достигается, заключается в том, что витамины, которые действуют как доноры метила, добавляют метильную группу к ДНК, чтобы обратить вспять потерю, наблюдаемую при воздействии загрязнения воздуха.

Специально для этого исследования Jamieson Laboratories произвела добавку донора метила, которая состоит из 50 мг витамина B6 и 1 мг витамина B12 (оба в пределах, утвержденных Министерством здравоохранения Канады) и 2,5 мг фолиевой кислоты. Невитаминные ингредиенты обычно используются при изготовлении таблеток. Однако концентрация фолиевой кислоты составляет 2,5 мг, что превышает предел в 1,0 мг, установленный Министерством здравоохранения Канады для натуральных продуктов для здоровья. Эта концентрация, однако, безопасно и эффективно использовалась в предыдущих академических исследованиях, а также была разработана Jamieson Laboratories. (ClinicalTrials.gov номер, NCT00106886; Текущий номер контролируемых испытаний, ISRCTN14017017. исследование НАДЕЖДА2).

Обзор исследования

Статус

Завершенный

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Загрязнение воздуха представляет собой повсеместную экологическую угрозу, которая, по оценкам, ежегодно уносит около 800 000 жизней во всем мире, в основном из-за сердечно-сосудистых заболеваний. В этом предложении рассматривается фундаментальный механистический и фармакологический вопрос о последствиях загрязнения воздуха, который наиболее эффективно можно решить с помощью экспериментов с контролируемым воздействием на человека: имеет ли воздействие эпигенетические эффекты, которые могут иметь последующие субклинические или клинические последствия, и можно ли безопасно уменьшить побочные эффекты фармакологически? Непротиворечивые данные, полученные в исследованиях in vitro и на людях, показали, что воздействие загрязнения воздуха твердыми частицами (ТЧ, т. е. мелкодисперсными частицами) вызывает гипометилирование ДНК — эпигенетический процесс, который может лежать в основе активации воспалительных генов и, как постулируется, связывает вдыхание PM в легкие с сердечно-сосудистым воспалением и неблагоприятными реакциями. Наша цель — определить, может ли фармакологическое вмешательство с донорами метила (например, фолиевой кислотой, витаминами B6 и B12, бетаином, метионином и холином) предотвратить потерю метилирования ДНК и смягчить сердечно-сосудистые эффекты, вызванные воздействием ТЧ. Исследователи будут использовать эксперименты по контролируемому воздействию ТЧ на человека, которые воспроизводят условия воздействия, аналогичные тем, которые встречаются в реальной жизни в городских условиях, для проведения двойного слепого плацебо-контролируемого перекрестного исследования. Исследователи проверят, ослабляет ли фармакологическое вмешательство с донорами метила влияние воздействия ТЧ на метилирование ДНК (Цель 1), экспрессию мРНК и цитокины плазмы (Цель 2), а также артериальное давление, сужение артериальных сосудов, функцию эндотелия и вегетативный контроль сердце (Цель 3). Исследование исследователей обещает стать первым исследованием на людях, в котором будет переведено множество данных о животных, показывающих, что доноры метила могут использоваться для модуляции эпигенетических состояний и предотвращения воздействия окружающей среды. У исследователей есть уникальная возможность достичь этой цели, потому что у нас есть доступ к одному из немногих в мире объектов для исследований с контролируемым воздействием на человека, а также к современным ресурсам для эпигенетических исследований. Исследователи изучат метилирование ДНК и экспрессию мРНК в Т-хелперных клетках человека, типе клеток, который играет ключевую роль в определении неблагоприятных гипертензивных и эндотелиальных реакций, как показано на нескольких моделях животных. Исследователи проверят влияние доноров метила на группу сердечно-сосудистых конечных точек, которые очень чувствительны к воздействию ТЧ. Исследователи изучат использование передовых статистических методов для анализа медиации, чтобы понять взаимосвязь между PM, метилированием ДНК, экспрессией РНК, цитокинами плазмы и сердечно-сосудистыми конечными точками. Исследование будет проводиться исследовательской группой, которая провела плодотворную работу во всех областях исследований, на которых основано это предложение, включая эпигенетику окружающей среды, воздействие ТЧ на сердечно-сосудистую систему и исследования контролируемого воздействия на человека.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

10

Фаза

  • Фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

  • Канада
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Канада, M5T 1R4
        • Gage Occupational and Environmental Health St. Michael's Hospital/University of Toronto

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

От 14 лет до 56 лет (Взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Полы, имеющие право на обучение

Все

Описание

Критерии включения:

  • Здоровый волонтер
  • Возраст 18-60 лет
  • Некурящий
  • должен быть в состоянии голодать за 8 часов до визитов для облучения и еще 4 часа во время воздействия

Критерий исключения:

  • Субъекты не должны регулярно принимать поливитамины, витамины С и Е, фолиевую кислоту, лекарства, рыбий жир или аспирин, пероральные или ингаляционные стероиды в течение 4 недель до и во время испытания.
  • Липидные аномалии
  • Астма или респираторное заболевание
  • Артериальная гипертензия (АД > 140/90) или прием любого лекарства от артериального давления
  • Известное заболевание сердца
  • аномальные уровни гомоцистеина или глюкозы

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Другой
  • Распределение: Нерандомизированный
  • Интервенционная модель: Одногрупповое задание
  • Маскировка: Одинокий

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: донор метила

Донор метила состоит из:

2,5 мг фолиевой кислоты, 50 мг витамина B6 и 1 мг витамина B12. План будет включать 2-недельный вводной курс плацебо, за которым следует базовое пустое исследование (2-часовое воздействие медицинского воздуха), чтобы обеспечить контрольные показатели для всех оцениваемых переменные. Затем участники получат 4-недельное лечение плацебо перед первым исследованием воздействия PM2,5. 2-му воздействию PM2,5 будет предшествовать 4-недельное лечение донорами метила (доза: 2,5 мг фолиевой кислоты, 50 мг витамина B6 и 1 мг витамина B12 один раз в день).
Лекарство: донор метила
План будет включать в себя 2-недельный плацебо-обкатку, за которым следует базовое пустое исследование (2-часовое воздействие медицинского воздуха), чтобы обеспечить ориентиры для всех оцениваемых переменных. Затем участники получат 4-недельное лечение плацебо перед первым исследованием воздействия PM2,5. 2-му воздействию PM2,5 будет предшествовать 4-недельное лечение донорами метила (доза: 2,5 мг фолиевой кислоты, 50 мг витамина B6 и 1 мг витамина B12 один раз в день).
Другие имена:
  • Плацебо
  • Витамин В12
  • Витамин В6
  • Фолиевая кислота
Плацебо Компаратор: плацебо
плацебо: план будет включать в себя 2-недельный вводный курс плацебо, за которым следует базовое пустое исследование (2-часовое воздействие медицинского воздуха), чтобы обеспечить ориентиры для всех оцениваемых переменных. Затем участники получат 4-недельное лечение плацебо перед первым исследованием воздействия PM2,5. 2-му воздействию PM2,5 будет предшествовать 4-недельное лечение донорами метила (доза: 2,5 мг фолиевой кислоты, 50 мг витамина B6 и 1 мг витамина B12 один раз в день).
Лекарство: Плацебо
Плацебо

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Метилирование ДНК в циркулирующих Т-хелперных лимфоцитах шести генов-кандидатов (TNFa, TGFb, IFNg, IL17, IL2, IL6)
Временное ограничение: 2 года
Кровь будет взята из венозной флеботомии и обработана для выделения Th-клеток в течение 4 часов. Экстракция ДНК будет проводиться вручную на свежих незамороженных клетках. Анализы метилирования ДНК будут проводиться с использованием бисульфит-полимеразной цепной реакции-пиросеквенирования. Чтобы выбрать целевые последовательности в каждом гене, мы будем полагаться как на результаты предыдущих исследований, так и на биоинформационный анализ с использованием информации из браузера генома о сайтах связывания факторов транскрипции, консервативных в выравнивании человека/мыши/крысы, гистоновых метках, связанных с активными регуляторными последовательностями и генами. доступность и занятость нуклеосом. Мы проверим все анализы, используя кривую титрования 0%-100% метилированной ДНК. Эффект партии будет контролироваться: а) использованием 0%, 50%, 100% метилирования и универсальной ДНК в каждом планшете; б) перенос всех образцов от одного и того же добровольца в одну чашку. Мы будем чередовать 5% слепых дубликатов, чтобы проверить воспроизводимость. Все образцы будут проанализированы в двух повторностях.
2 года

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Артериальное давление (АД), диаметр плечевой артерии (BAD), эндотелийзависимая дилатация, опосредованная потоком (ED-FMD) и вариабельность сердечного ритма (HRV).
Временное ограничение: 2 года
АД будет измеряться с 30-минутными интервалами во время воздействия с использованием автоматического осциллометрического амбулаторного монитора, закрепленного на плече левой руки. Три измерения АД будут проводиться в каждый момент времени, разделенные 1 минутой, и будет использовано среднее значение 2-го и 3-го измерений. БАД, ящур и дилатацию, опосредованную нитроглицерином, будут измерять с помощью ультразвукового аппарата Terason 2000 с увеличением 7,5–10,0. мегагерцовый линейный преобразователь. Пик ящура в течение этого периода будет использоваться в качестве основного результата исследования функции эндотелия. Непрерывный мониторинг ЭКГ будет проводиться с использованием цифровых холтеровских мониторов высокого разрешения в 12 отведениях. Холтеровское мониторирование будет проводиться в течение 24-часовых периодов, которые будут включать до (тестирование до воздействия), во время 2-часового воздействия и после воздействия (сразу после и через 24 часа после). Непосредственно перед воздействием, после воздействия и через 24 часа мы будем собирать 10-минутные показания ВСР в состоянии покоя. ВСР будет оцениваться по 5-минутным данным ЭКГ с использованием стандартных методов.
2 года

Другие показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
экспрессия мРНК генов воспаления (TNFa, TGFb, IFNg, IL17, IL2, IL6) в циркулирующих Т-хелперных лимфоцитах; цитокины плазмы.
Временное ограничение: 2 года
Мы извлечем тотальную РНК из Th-клеток, выделенных и немедленно сохраненных в мРНК, позже. Мы разработаем ПЦР в реальном времени для измерения уровней мРНК TNFα, IFNγ, IL-17, TGFβ, IL2 и IL6 в соответствии со стандартными процедурами. Все анализы будут проводиться в трех экземплярах. Мы измерим 27 цитокинов, включенных в предварительно установленную панель Luminex Bio-Plex 27-plex. Анализы будут включать измерения тех же медиаторов, для которых измеряется анализ метилирования (TNFα, IFNγ, IL-17, TGFβ, IL2 и IL6), которые представляют собой наиболее сильных кандидатов на роль в Th-клетках, как показано на сердечно-сосудистых моделях гипертензии. . Остальные медиаторы воспаления: IL7, IL8, IL12, GM-CSF, IL4, IL5, IL9, IL10, IL13, GM-CSF, IL1β, IL1ra, IL15, IL17, MCP1, MIP1α, MIP1β, PDGF-BB, VEGF, FGF. , РАНТЕС, ИП-10, эотаксин, GCSF. Образцы будут запускаться в трех повторностях. Кроме того, мы будем измерять CRP в плазме с помощью высокочувствительного метода (Dade Behring).
2 года

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Harvard School of Public Health (HSPH)

Соавторы

Unity Health Toronto
University of Toronto

Следователи

  • Главный следователь: Andrea Baccarelli, MD PHD MPH, HSPH
  • Директор по исследованиям: Frances Silverman, PHD, Unity Health Toronto
  • Учебный стул: Diane R. Gold, MD, HSPH

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Общие публикации

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования

1 июня 2013 г.

Первичное завершение (Действительный)

1 июля 2014 г.

Завершение исследования (Действительный)

1 июля 2014 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

8 мая 2013 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

24 мая 2013 г.

Первый опубликованный (Оценивать)

30 мая 2013 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

11 мая 2017 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

10 мая 2017 г.

Последняя проверка

1 мая 2017 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • 1R21ES021895-01 (Грант/контракт NIH США)

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться