Denne side blev automatisk oversat, og nøjagtigheden af ​​oversættelsen er ikke garanteret. Der henvises til engelsk version for en kildetekst.

Luftforurening, epigenetik og kardiovaskulær sundhed: Et menneskeligt indgrebsforsøg (EPI-Air)

10. maj 2017 opdateret af: Andrea Baccarelli, Harvard School of Public Health (HSPH)

I denne undersøgelse bliver de formulerede piller brugt til at forsøge at forbedre virkningen af ​​luftforurening på epigenetiske ændringer, specifikt DNA-methylering, potentielt forbundet med luftforurening af partikler og kardiovaskulære sundhedseffekter. Måden, hvorpå dette opnås, er, at vitaminerne, der fungerer som methyldonorer, tilføjer en methylgruppe til DNA'et for at vende tabet, der observeres ved udsættelse for luftforurening.

Specifikt til denne undersøgelse er methyldonortilskuddet lavet af Jamieson Laboratories og består af 50 mg vitamin B6 og 1 mg vitamin B12 (begge inden for Health Canada godkendte grænser) og 2,5 mg folinsyre. Ikke-vitaminingredienserne er dem, der almindeligvis anvendes til pilledannelse. Folinsyrekoncentrationen er dog 2,5 mg, hvilket er over grænsen på 1,0 mg fastsat af Health Canada for et naturligt sundhedsprodukt. Denne koncentration er dog blevet brugt sikkert og effektivt i tidligere akademiske undersøgelser og blev også formuleret af Jamieson Laboratories. (ClinicalTrials.gov nummer, NCT00106886; Nuværende kontrollerede forsøgsnummer, ISRCTN14017017. HOPE2 undersøgelse).

Studieoversigt

Status

Afsluttet

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljeret beskrivelse

Luftforurening er en omsiggribende miljøtrussel, der skønnes at forårsage ~800.000 dødsfald hvert år på verdensplan, hovedsagelig på grund af hjerte-kar-sygdomme. Dette forslag behandler et grundlæggende mekanistisk og farmakologisk spørgsmål om virkningerne af luftforurening, som mest effektivt kan løses gennem eksperimenter med kontrolleret menneskelig eksponering: har eksponering epigenetiske virkninger, der kan have nedstrøms subkliniske eller kliniske konsekvenser, og kan bivirkningerne sikkert reduceres farmakologisk? Konsekvente beviser fra in vitro- og menneskelige undersøgelser har vist, at eksponering for luftpartikelforurening (PM, dvs. fine partikler) inducerer hypomethylering af DNA'et, en epigenetisk proces, der kan ligge til grund for aktiveringen af ​​inflammatoriske gener og postuleres at forbinde inhalation af PM i lungerne med kardiovaskulær inflammation og uønskede reaktioner. Vores mål er at afgøre, om en farmakologisk intervention med methyldonorer (dvs. folinsyre, vitamin B6 & B12, betain, methionin og cholin) kan afværge dette DNA-methyleringstab og afbøde de kardiovaskulære effekter induceret af PM-eksponering. Forskerne vil bruge eksperimenter med menneskelig kontrolleret eksponering for PM - som gengiver eksponeringsbetingelser svarende til dem, der findes i det virkelige liv i bymiljøer - til at udføre en dobbeltblind, placebokontrolleret crossover-undersøgelse. Efterforskerne vil teste, om farmakologisk intervention med methyldonorer dæmper virkningerne af PM-eksponering på DNA-methylering (mål 1), mRNA-ekspression og plasmacytokiner (mål 2) og blodtryk, arteriel vasokonstriktion, endotelfunktion og autonom kontrol af hjerte (Mål 3). Efterforskernes undersøgelse er klar til at være den første menneskelige undersøgelse til at oversætte et væld af dyredata, der viser, at methyldonorer kan bruges til at modulere epigenetiske tilstande og afværge miljøeffekter. Efterforskerne har en enestående mulighed for at nå dette mål, fordi vi har adgang til et af de få faciliteter i hele verden til undersøgelser med kontrolleret eksponering af mennesker, såvel som til avancerede ressourcer til epigenetiske undersøgelser. Forskerne vil undersøge DNA-methylering og mRNA-ekspression i T-hjælperceller fra menneskelige individer, en celletype med nøgleroller i at bestemme uønskede hypertensive og endotelresponser, som vist i flere dyremodeller. Efterforskerne vil teste virkningerne af methyldonorer på et batteri af kardiovaskulære endepunkter, der er meget følsomme over for PM-eksponering. Forskerne vil undersøge brugen af ​​avancerede statistiske metoder til mediationsanalyser for at forstå sammenhængen mellem PM, DNA-methylering, RNA-ekspression, plasmacytokiner og kardiovaskulære endepunkter. Undersøgelsen vil blive udført af et efterforskningshold, der har udført banebrydende arbejde inden for alle de forskningsområder, som dette forslag er bygget på, herunder miljøepogenetik, kardiovaskulære virkninger af PM og undersøgelser af kontrolleret eksponering af mennesker.

Undersøgelsestype

Interventionel

Tilmelding (Faktiske)

10

Fase

  • Fase 1

Kontakter og lokationer

Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.

Studiesteder

  • Canada
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Canada, M5T 1R4
        • Gage Occupational and Environmental Health St. Michael's Hospital/University of Toronto

Deltagelseskriterier

Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.

Berettigelseskriterier

Aldre berettiget til at studere

14 år til 56 år (Voksen)

Tager imod sunde frivillige

Ingen

Køn, der er berettiget til at studere

Alle

Beskrivelse

Inklusionskriterier:

  • Sund frivillig
  • Alder 18-60 år
  • Ikke ryger
  • skal kunne faste 8 timer før eksponeringsbesøg og i yderligere 4 timer under eksponeringen

Ekskluderingskriterier:

  • Forsøgspersoner må ikke regelmæssigt tage multivitaminer, vitamin C & E, folat, medicin, fiskeolie eller aspirin, orale eller inhalerede steroider i 4 uger før og under forsøget.
  • Lipid abnormiteter
  • Astma eller luftvejssygdom
  • Hypertension (Bp> 140/90) eller indtagelse af blodtryksmedicin
  • Kendt hjertesygdom
  • unormale homocystein- eller glucoseniveauer

Studieplan

Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.

Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?

Design detaljer

  • Primært formål: Andet
  • Tildeling: Ikke-randomiseret
  • Interventionel model: Enkelt gruppeopgave
  • Maskning: Enkelt

Våben og indgreb

Deltagergruppe / Arm
Intervention / Behandling
Eksperimentel: methyldonor

Methyldonor består af:

2,5 mg folinsyre, 50 mg vitamin B6 og 1 mg vitamin B12 Designet vil omfatte en 2-ugers placebo-indkøring efterfulgt af en baseline-blankundersøgelse (2 timers eksponering for medicinsk luft) for at give benchmarks for alle vurderede variabler. Deltagerne vil derefter modtage en 4-ugers placebobehandling før den første PM2,5 eksponeringsundersøgelse. En 4-ugers methyldonorbehandling (Dosis: 2,5 mg folinsyre, 50 mg vitamin B6 og 1 mg vitamin B12 én gang dagligt) vil gå forud for den 2. PM2,5 eksponering.
Medicin: methyldonor
Designet vil omfatte en 2-ugers placebo-indkøring efterfulgt af en baseline-blankundersøgelse (2 timers eksponering for medicinsk luft) for at give benchmarks for alle vurderede variabler. Deltagerne vil derefter modtage en 4-ugers placebobehandling før den første PM2,5 eksponeringsundersøgelse. En 4-ugers methyldonorbehandling (Dosis: 2,5 mg folinsyre, 50 mg vitamin B6 og 1 mg vitamin B12 én gang dagligt) vil gå forud for den 2. PM2,5 eksponering.
Andre navne:
  • Placebo
  • Vitamin B12
  • Vitamin B6
  • Folsyre
Placebo komparator: placebo
placebo: Designet vil omfatte en 2-ugers placebo-indkøring efterfulgt af en baseline-blankundersøgelse (2-timers eksponering for medicinsk luft) for at give benchmarks for alle vurderede variabler. Deltagerne vil derefter modtage en 4-ugers placebobehandling før den første PM2,5 eksponeringsundersøgelse. En 4-ugers methyldonorbehandling (Dosis: 2,5 mg folinsyre, 50 mg vitamin B6 og 1 mg vitamin B12 én gang dagligt) vil gå forud for den 2. PM2,5 eksponering.
Medicin: Placebo
Placebo

Hvad måler undersøgelsen?

Primære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
DNA-methylering i cirkulerende T-hjælperlymfocytter af seks kandidatgener (TNFa, TGFb, IFNg, IL17, IL2, IL6)
Tidsramme: 2 år
Blod vil blive opsamlet fra venøs flebotomi og behandlet til Th-celleisolering inden for 4 timer. DNA-ekstraktion vil blive udført manuelt på friske ufrosne celler. DNA-methyleringsanalyser vil blive udført ved hjælp af bisulfit-polymerase-kædereaktion-pyrosequencing. For at udvælge målsekvenser inden for hvert gen vil vi stole på både assays fra tidligere undersøgelser og bioinformatisk analyse ved hjælp af information fra genombrowseren om transkriptionsfaktorbindingssteder, der er bevaret i menneske/mus/rotte-justeringen, histonmærker forbundet med aktive regulatoriske sekvenser og gen tilgængelighed og nukleosombelægning. Vi vil validere alle assays ved hjælp af en titreringskurve på 0%-100% methyleret DNA. Batch-effekten vil blive kontrolleret ved: a) at bruge 0%, 50%, 100% methylering og universel DNA i hver plade; b) at køre alle prøver fra den samme frivillige i én plade. Vi vil blande 5 % blinde dubletter for at teste reproducerbarheden. Alle prøver vil blive analyseret i dobbeltkørsler.
2 år

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Blodtryk (BP), brachialis arteriediameter (BAD), endotelafhængig flow-medieret dilatation (ED-FMD) og hjertefrekvensvariabilitet (HRV).
Tidsramme: 2 år
BP vil blive målt med 30 minutters intervaller under eksponeringen ved hjælp af en automatiseret oscillometrisk ambulatorisk monitor fastgjort på den øverste venstre arm. Tre BP-mål vil blive taget på hvert tidspunkt adskilt af 1 minut, og gennemsnittet af 2. og 3. mål anvendes. BAD, MKS og nitroglycerin-medieret dilatation vil blive målt ved hjælp af en Terason 2000 ultralyd med en 7,5-10,0 megahertz lineær array transducer. Peak FMD inden for denne periode vil blive brugt som vores primære undersøgelsesresultat for endotelfunktion. Kontinuerlig EKG-overvågning vil blive udført ved hjælp af digitale 12-aflednings Holter-monitorer i høj opløsning. Holter-overvågning vil finde sted i 24-timers perioder, som vil omfatte før (præ-eksponeringstest), under 2-timers eksponering og efter eksponering (lige efter og 24-timers post). Umiddelbart før eksponeringen, efter eksponeringen og 24 timer senere, vil vi indsamle 10-minutters hvilende HRV-aflæsninger. HRV vil blive evalueret på 5-min EKG-data ved hjælp af standardiserede teknikker.
2 år

Andre resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
mRNA-ekspression af inflammatoriske gener (TNFa, TGFb, IFNg, IL17, IL2, IL6) i cirkulerende T-hjælper-lymfocytter; plasma cytokiner.
Tidsramme: 2 år
Vi vil ekstrahere totalt RNA fra Th-celler, der er isoleret og straks konserveret i mRNA senere. Vi vil designe real-time PCR-assays til at måle mRNA-niveauer af TNFα, IFNγ, IL-17, TGFβ, IL2 & IL6 efter standardiserede procedurer. Alle analyser vil blive kørt i triplikater. Vi vil måle 27 cytokiner inkluderet i et forudindstillet Luminex Bio-Plex 27-plex panel. Analyser vil omfatte målinger af de samme mediatorer, for hvilke methyleringsanalyse er målt (TNFα, IFNγ, IL-17, TGFβ, IL2 og IL6), som repræsenterer de stærkeste kandidater for deres roller i Th-celler, som vist i kardiovaskulære modeller for hypertension . De resterende inflammatoriske mediatorer er IL7, IL8, IL12, GM-CSF, IL4, IL5, IL9, IL10, IL13, GM-CSF, IL1β, IL1ra, IL15, IL17, MCP1, MIP1α, MIP1β, VEGF-GF, FBB, VEGF-GF, FBB. , RANTES, IP-10, eotaxin, GCSF. Prøver vil blive kørt i tre eksemplarer. Vi vil også måle plasma CRP gennem en højfølsom metode (Dade Behring).
2 år

Samarbejdspartnere og efterforskere

Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.

Sponsor

Harvard School of Public Health (HSPH)

Samarbejdspartnere

Unity Health Toronto
University of Toronto

Efterforskere

  • Ledende efterforsker: Andrea Baccarelli, MD PHD MPH, HSPH
  • Studieleder: Frances Silverman, PHD, Unity Health Toronto
  • Studiestol: Diane R. Gold, MD, HSPH

Publikationer og nyttige links

Den person, der er ansvarlig for at indtaste oplysninger om undersøgelsen, leverer frivilligt disse publikationer. Disse kan handle om alt relateret til undersøgelsen.

Generelle publikationer

Datoer for undersøgelser

Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.

Studer store datoer

Studiestart

1. juni 2013

Primær færdiggørelse (Faktiske)

1. juli 2014

Studieafslutning (Faktiske)

1. juli 2014

Datoer for studieregistrering

Først indsendt

8. maj 2013

Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier

24. maj 2013

Først opslået (Skøn)

30. maj 2013

Opdateringer af undersøgelsesjournaler

Sidste opdatering sendt (Faktiske)

11. maj 2017

Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier

10. maj 2017

Sidst verificeret

1. maj 2017

Mere information

Begreber relateret til denne undersøgelse

Nøgleord

Yderligere relevante MeSH-vilkår

Andre undersøgelses-id-numre

  • 1R21ES021895-01 (U.S. NIH-bevilling/kontrakt)

Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .

Kliniske forsøg med Betændelse

Kliniske forsøg med Placebo

Søg i lignende forsøg

Sponsorer og samarbejdspartnere

Medicinske tilstande

Narkotikainterventioner

CROs by country

CROs in Poland

Betingelser

Sjældne sygdomme

Narkotikainterventioner

Kosttilskud

Sponsor / samarbejdspartnere

Placeringer

Abonner