Signalisation FGFR2 défectueuse dans les petites cellules progénitrices basales des voies respiratoires dans la MPOC

Les changements au sein des petites voies respiratoires des poumons représentent l'élément clé du mécanisme de la MPOC, car ils précèdent le développement de l'emphysème et contribuent à la diminution progressive du débit d'air expiratoire. L'une des principales caractéristiques de la BPCO est le remodelage de l'épithélium des petites voies respiratoires (SAE), et les phénotypes SAE de la BPCO sont souvent induits par le tabagisme et les modifications de l'expression génique dans le SAE. De nombreux mécanismes spécifiques pour le maintien et la régénération des petites voies respiratoires et des SAE différenciés dans les poumons humains adultes sont largement inconnus, mais les défauts associés au tabagisme dans le maintien des SAE peuvent être un événement précoce de la MPOC. Les données préliminaires d'études murines ont indiqué que la signalisation du récepteur 2 du facteur de croissance des fibroblastes (FGFR2) est essentielle pour l'architecture et le développement pulmonaires, et des preuves préliminaires ont montré que la voie FGFR2 est régulée à la baisse dans l'épithélium des petites voies respiratoires (SAE) des fumeurs et des fumeurs atteints de MPOC . Nous émettons l'hypothèse que la suppression de la signalisation FGFR2 dans les cellules souches SAE BC par le tabagisme rend ces cellules moins puissantes, déplaçant l'expression de SAE normalement différencié vers le phénotype des petites voies respiratoires associé à la MPOC et affectant ainsi la génération et le maintien de ces cellules. À l'aide de technologies établies dans nos laboratoires, des populations pures de BC seront isolées des SAE de non-fumeurs en bonne santé, de fumeurs en bonne santé et de fumeurs atteints de MPOC. Les capacités des cellules souches/progénitrices du SAE BC de chaque groupe seront ensuite analysées à l'aide de la modélisation 3D. Les mécanismes de base de la MPOC seront testés en se concentrant sur les phénotypes présents dans les poumons des patients atteints de MPOC et en les comparant à leurs homologues non-fumeurs et fumeurs sains. Les 3 objectifs seront évalués en parallèle, tous les objectifs étant partagés dans les échantillons biologiques :

Objectif 1 (n=60). Déterminer si le BC provenant des SAE des fumeurs atteints de MPOC a une capacité réduite à générer des SAE normalement différenciés, par exemple initier une ramification et une réparation des voies respiratoires en réponse à une blessure in vitro, mais générer un épithélium des voies respiratoires avec un phénotype similaire à celui présent dans les SAE des fumeurs atteints de MPOC in vivo.

Objectif 2 (n=20). Tester l'hypothèse selon laquelle la signalisation du FGFR2 est nécessaire au fonctionnement normal des cellules souches SAE BC et la suppression du FGFR2 causée par les inhibiteurs et les facteurs associés au tabagisme (EGF et TGF-bêta) conduit à un phénotype fonctionnel des cellules souches altéré similaire au SAE BC des fumeurs atteints de BPCO avec une réduction capacité telle que caractérisée par le but 1.

Objectif 3 (n=40). Évaluer l'hypothèse selon laquelle l'augmentation de la signalisation FGFR2 et la suppression des récepteurs EGF induits par le tabagisme et des voies TGF-bêta restaureront l'expression du FGFR2 et normaliseront la capacité des cellules souches SAE BC à générer et à maintenir une SAE normalement différenciée.