Defecte FGFR2-signalering in de basale voorlopercellen van de kleine luchtwegen bij COPD

Veranderingen in de kleine luchtwegen van de longen vertegenwoordigen het belangrijkste element in het mechanisme van COPD, aangezien ze voorafgaan aan de ontwikkeling van emfyseem en bijdragen aan de geleidelijke afname van de expiratoire luchtstroom. Een van de belangrijkste kenmerken van COPD is de hermodellering van het kleine luchtwegepitheel (SAE), en COPD SAE-fenotypes worden vaak veroorzaakt door roken en brede veranderingen in genexpressie in de SAE. Veel van de specifieke mechanismen voor het in stand houden en regenereren van kleine luchtwegen en gedifferentieerde SAE in volwassen menselijke longen zijn grotendeels onbekend, maar aan roken gerelateerde defecten in het in stand houden van de SAE kunnen een vroege gebeurtenis van COPD zijn. Voorlopige gegevens van muizenstudies hebben aangetoond dat fibroblastgroeifactorreceptor 2 (FGFR2)-signalering van cruciaal belang is voor de longarchitectuur en -ontwikkeling, en voorlopig bewijs heeft aangetoond dat de FGFR2-route naar beneden wordt gereguleerd in het kleine luchtwegepitheel (SAE) van rokers en rokers met COPD . We veronderstellen dat de onderdrukking van FGFR2-signalering in SAE BC-stamcellen door het roken van sigaretten ervoor zorgt dat deze cellen minder krachtig worden, waardoor de expressie van normaal gedifferentieerde SAE verschuift naar het COPD-geassocieerde fenotype van de kleine luchtwegen en daardoor de aanmaak en instandhouding van deze cellen beïnvloedt. Met behulp van technologieën die in onze laboratoria zijn ontwikkeld, zullen zuivere populaties van BC worden geïsoleerd van de SAE van gezonde niet-rokers, gezonde rokers en COPD-rokers. De capaciteiten van stamcellen/voorlopercellen van de SAE BC van elke groep zullen vervolgens worden geanalyseerd door middel van 3D-modellering. De basismechanismen van COPD zullen worden getest door te focussen op de fenotypes die aanwezig zijn in de longen van COPD-patiënten en te vergelijken met hun niet-rokende en gezonde rokers-tegenhangers. De 3 doelen worden parallel beoordeeld, waarbij alle doelen delen in de biologische monsters:

Doel 1 (n=60). Om te bepalen of BC van de SAE van COPD-rokers een verminderd vermogen hebben om normaal gedifferentieerde SAE te genereren, bijv. luchtwegvertakking en herstel in vitro initiëren als reactie op verwonding, maar luchtwegepitheel genereren met het fenotype vergelijkbaar met dat aanwezig in SAE van COPD-rokers in vivo.

Doel 2 (n=20). Om de hypothese te testen dat FGFR2-signalering noodzakelijk is voor een normale SAE BC-stamcelfunctie en onderdrukking van FGFR2 veroorzaakt door remmers en aan roken gerelateerde factoren (EGF en TGF-bèta), leidt tot een veranderd stamcelfunctioneel fenotype vergelijkbaar met SAE BC van COPD-rokers met verminderde capaciteit zoals gekenmerkt door Doel 1.

Doel 3 (n=40). Om de hypothese te beoordelen dat het verhogen van de FGFR2-signalering en het onderdrukken van door roken geïnduceerde EGF-receptoren en TGF-bèta-routes de FGFR2-expressie zal herstellen en het vermogen van SAE BC-stamcellen om normaal gedifferentieerde SAE te genereren en te behouden, zal normaliseren.