Дефектная передача сигналов FGFR2 в базальных клетках-предшественниках мелких дыхательных путей при ХОБЛ

Изменения в мелких дыхательных путях легких представляют собой ключевой элемент механизма ХОБЛ, так как они предшествуют развитию эмфиземы и способствуют прогрессирующему снижению скорости выдоха. Одной из ключевых особенностей ХОБЛ является ремоделирование эпителия мелких дыхательных путей (SAE), а фенотипы SAE при COPD часто индуцируются курением и широкими изменениями экспрессии генов при SAE. Многие из специфических механизмов поддержания и регенерации мелких дыхательных путей и дифференцированного СНЯ в легких взрослого человека в значительной степени неизвестны, но связанные с курением дефекты в поддержании СНЯ могут быть ранним проявлением ХОБЛ. Предварительные данные исследований на мышах показали, что передача сигналов рецептора фактора роста фибробластов 2 (FGFR2) имеет решающее значение для архитектуры и развития легких, а предварительные данные показали, что путь FGFR2 подавляется в эпителии малых дыхательных путей (SAE) у курильщиков и курильщиков с ХОБЛ. . Мы предполагаем, что подавление передачи сигналов FGFR2 в стволовых клетках SAE BC при курении сигарет приводит к тому, что эти клетки становятся менее активными, сдвигая экспрессию нормально дифференцированного SAE в сторону фенотипа, связанного с ХОБЛ, малых дыхательных путей и, следовательно, влияя на генерацию и поддержание этих клеток. С помощью технологий, созданных в наших лабораториях, чистые популяции РМЖ будут изолированы от СНЯ здоровых некурящих, здоровых курильщиков и курильщиков с ХОБЛ. Затем возможности стволовых клеток/клеток-предшественников SAE BC каждой группы будут проанализированы с использованием 3D-моделирования. Основные механизмы ХОБЛ будут проверены путем сосредоточения внимания на фенотипах, присутствующих в легких пациентов с ХОБЛ, и сравнения с их некурящими и здоровыми курильщиками. Три цели будут оцениваться параллельно, при этом все цели будут использоваться в биологических образцах:

Цель 1 (n=60). Чтобы определить, имеет ли РМЖ от СНЯ у курильщиков ХОБЛ сниженную способность генерировать нормально дифференцированные СНЯ, например, инициировать разветвление и восстановление дыхательных путей в ответ на повреждение in vitro, но генерировать эпителий дыхательных путей с фенотипом, аналогичным фенотипу, присутствующему при СНЯ у курильщиков с ХОБЛ in vivo.

Цель 2 (n=20). Для проверки гипотезы о том, что передача сигналов FGFR2 необходима для нормальной функции стволовых клеток РМЖ при СНЯ, а подавление FGFR2, вызванное ингибиторами и факторами, связанными с курением (EGF и TGF-бета), приводит к изменению функционального фенотипа стволовых клеток, сходному с РМЖ СНЭ у курильщиков ХОБЛ с пониженным потенциал, как это описано в цели 1.

Цель 3 (n=40). Оценить гипотезу о том, что усиление передачи сигналов FGFR2 и подавление индуцированных курением рецепторов EGF и путей TGF-бета восстановит экспрессию FGFR2 и нормализует способность стволовых клеток SAE BC генерировать и поддерживать нормально дифференцированные SAE.