Étude de COPENHAGUE sur la minipuberté (CPHMINIPUB)

La minipuberté est un terme utilisé pour décrire l'activation transitoire de l'axe hypophyso-gonadique 2 à 3 mois après la naissance chez les garçons et les filles. Cependant, on ne sait pas pourquoi les nourrissons atteignent les niveaux adultes d'hormones de reproduction au début de la vie, ni le moment exact du pic connu. En outre, ce qui détermine le moment des pics et des suppressions des hormones de reproduction de la petite enfance à l'enfance et à l'adolescence reste à élucider.

Peu d'études ont enquêté sur la minipuberté et une, par exemple, a constaté qu'elle est affectée chez les prématurés (avant la semaine de gestation 37). Cependant, aucune étude sur les données normatives tout au long de la minipuberté chez les nourrissons n'existe.

En outre, il a été suggéré d'utiliser la minipuberté comme fenêtre pour le diagnostic des troubles endocriniens et de la fonction de reproduction future. Définir la minipuberté, à la fois en termes de taux d'hormones circulantes et de métabolites urinaires, chez les nourrissons en bonne santé est donc essentiel pour utiliser cette fenêtre. Des études utilisant des patients atteints de troubles du développement sexuel pendant la minipuberté ont été menées, mais elles sont entravées par la petite taille des échantillons et le manque de groupes témoins.

De plus, on sait peu de choses sur les facteurs génétiques et épigénétiques qui déterminent l'apparition, la progression et la fin de la minipuberté ainsi que la puberté proprement dite, c'est-à-dire les facteurs responsables de la quiescence de l'axe HPG pendant l'enfance et la désinhibition responsable de la puberté. début. Par conséquent, une grande attention a été portée sur l'étude effectuant le séquençage complet de l'exome chez les patients et les proches atteints de puberté précoce centrale (PPC). Pour la première fois, MKRN3 a été suggéré comme le principal facteur responsable de l'inhibition de l'HPG au milieu de l'enfance. Un certain nombre d'études soutiennent que les mutations de MKRN3 provoquent une RPC et que la variation génétique de MKRN3 affecte le moment de la puberté chez les filles en bonne santé. Nos découvertes sur la baisse des taux sériques de MKRN3 avant l'apparition de la puberté chez les filles en bonne santé soutiennent MKRN3 en tant que régulateur de l'apparition de la puberté. Le mécanisme exact par lequel MRKN3 dépasse son effet reste à élucider ; cependant, sa structure en doigts de zinc indique la régulation de processus cellulaires supérieurs tels que la régulation épigénétique de la transcription de l'ADN.

Des études jumelles suggèrent que 60% de la variation interindividuelle est causée par des facteurs génétiques. Cependant, les études d'association pangénomique (GWA) n'expliquent qu'une fraction de la variation de l'âge à la puberté. Récemment, notre groupe de recherche a révélé l'effet le plus important d'un seul SNP sur l'âge au début de la puberté chez les filles. L'emplacement des SNP dans les gènes régulant l'action de la FSH souligne la nécessité d'une large focalisation incluant les processus en aval dans l'axe HPG lors de l'évaluation des facteurs régulant la puberté.

En général, les études susmentionnées ont suscité un regain d'intérêt pour les études épigénétiques, c'est-à-dire les études de changements génétiques qui ne sont pas causés par des changements dans les séquences d'ADN elles-mêmes, mais plutôt par des mécanismes régulateurs de l'expression de l'ADN. Généralement, on pense que cela inclut la méthylation de l'ADN, les modifications des histones et les petits ARN. Les épi-mutations (régulation épigénétique incorrecte) expliquent peut-être davantage la variation de la puberté que les facteurs génétiques. Auparavant, les modèles de méthylation de l'ADN spécifiques aux gènes et à l'échelle du génome ont été étudiés. Il a été démontré que l'hypométhylation à l'échelle du génome observée dans les leucocytes périphériques est liée à un éventail de cancers, y compris les cancers colorectaux. Comme plusieurs modifications d'histones existent et que l'analyse nécessite des procédures spéciales de traitement des échantillons, la méthylation de l'ADN est le marqueur épigénétique le plus approprié à analyser. Une étude sur des rats a révélé que l'hypométhylation d'un gène spécifique était responsable de l'absence d'apparition pubertaire, mais le lien entre l'épigénétique et le moment et la progression mini- et pubertaire n'a cependant été que rarement étudié. Comprendre ce lien ajouterait grandement à notre connaissance de la fonction reproductive et du développement sexuel normal.

Les troubles du développement sexuel (DSD) sont un terme générique couvrant les conditions avec un développement congénital désordonné du sexe chromosomique, gonadique ou anatomique. Les anomalies génitales peuvent inclure jusqu'à 4 à 6 naissances sur 1000, bien que les troubles individuels soient beaucoup plus rares, par ex. Le mosaïcisme 45, X / 46, XY est observé dans environ 1 naissance vivante sur 15 000. Auparavant, les diagnostics DSD étaient étiquetés avec des termes différents et souvent imprécis tels que « intersexe », « inversion sexuelle » et « hermaphrodisme », etc. En 2006, la nomenclature DSD a été renommée et regroupée selon le sexe génétique en chromosome sexuel DSD, 46,XY DSD et 46,XX DSD.

Les patients DSD sont diagnostiqués à différentes périodes de la vie en fonction de leur diagnostic, de leur phénotype et de leur développement sexuel primaire et secondaire. Les patients atteints de DSD du chromosome sexuel peuvent être diagnostiqués lors des dépistages prénataux, les patients avec des organes génitaux externes affectés à la naissance, certains pendant l'enfance en raison d'anomalies de croissance, certains pendant l'adolescence en raison d'une progression pubertaire anormale et enfin, certains à l'âge adulte en raison de l'infertilité.

Comprendre le développement sexuel normal est donc la clé pour identifier et optimiser le diagnostic et le traitement des patients atteints de DSD. Un projet, comme le présent, qui cherche à étudier la minipuberté normale tout en la comparant à la minipuberté chez les patients atteints de DSD est donc d'une grande importance. De plus, la connaissance des mécanismes de contrôle génétiques et épigénétiques de la minipuberté aidera à comprendre la physiologie de la reproduction et en particulier la pathologie DSD.