Studie minipuberty v Kodani (CPHMINIPUB)

Minipuberta je termín používaný k popisu přechodné aktivace hypofýzy-gonadální osy 2-3 měsíce po narození u chlapců i dívek. Není však známo, proč kojenci dosahují hladiny reprodukčních hormonů v dospělosti v raném věku, ani není známo přesné načasování vrcholu. Dále je třeba objasnit, co určuje načasování vrcholů a supresí reprodukčních hormonů od dětství během dětství až do dospívání.

Jen málo studií zkoumalo minipubertu a jedna například zjistila, že je postižena u předčasně narozených dětí (před 37. týdnem těhotenství). Neexistují však žádné studie normativních údajů během minipuberty u kojenců.

Dále bylo navrženo použití minipuberty jako okna pro diagnostiku endokrinních poruch a budoucí reprodukční funkce. Definice minipuberty, a to jak z hlediska hladin cirkulujících hormonů, tak metabolitů v moči, u zdravých kojenců je proto nezbytná pro využití tohoto okna. Byly provedeny studie s pacienty s poruchami pohlavního vývoje během minipuberty, ale brzdí je malá velikost vzorků a nedostatek kontrolních skupin.

Kromě toho je málo známo o genetických a epigenetických faktorech, které řídí nástup, progresi a ukončení minipuberty, stejně jako skutečnou pubertu, tj. počátek. Velká pozornost byla proto věnována studii provádějící sekvenování celého exomu u pacientů a příbuzných s centrální předčasnou pubertou (CPP). Poprvé byl MKRN3 navržen jako primární faktor zodpovědný za inhibici HPG během středního dětství. Řada studií podporuje, že mutace MKRN3 způsobují CPP a genetické variace MKRN3 ovlivňují načasování puberty u zdravých dívek. Naše zjištění o klesajících hladinách MKRN3 v séru před nástupem puberty u zdravých dívek podporují MKRN3 jako regulátor nástupu puberty. Přesný mechanismus, kterým MRKN3 převyšuje svůj účinek, zbývá objasnit; nicméně jeho struktura zink-prst ukazuje na regulaci nadřazených buněčných procesů, jako je epigenetická regulace transkripce DNA.

Studie dvojčat naznačují, že 60 % interindividuálních variací je způsobeno genetickými faktory. Studie genomové široké asociace (GWA) však vysvětlují pouze zlomek rozdílů ve věku v pubertě. Nedávno naše výzkumná skupina odhalila největší účinek jediného SNP na věk v pubertálním začátku u dívek. Umístění SNP v genech regulujících působení FSH zdůrazňuje potřebu širokého zaměření včetně downstream procesů v HPG ose při hodnocení faktorů regulujících pubertu.

Obecně vzato vedly výše uvedené studie k jiskře zájmu o epigenetické studie, tedy studium genetických změn, které nejsou způsobeny změnami v samotných sekvencích DNA, ale spíše regulačními mechanismy exprese DNA. Obecně se předpokládá, že to zahrnuje methylaci DNA, modifikace histonů a malé RNA. Epi-mutace (nesprávná epigenetická regulace) pravděpodobně odpovídají za více variací v pubertě než genetické faktory. Dříve byly studovány jak genově specifické, tak genomové vzory metylace DNA. Bylo prokázáno, že hypomethylace v celém genomu pozorovaná v periferních leukocytech je spojena s řadou rakovin, včetně kolorektálních rakovin. Vzhledem k tomu, že existuje mnoho modifikací histonů a analýza vyžaduje speciální postupy zpracování vzorků, je metylace DNA nejvhodnějším epigenetickým markerem pro analýzu. Studie na krysách zjistila, že specifická genová hypomethylace byla zodpovědná za nedostatek pubertálního nástupu, ale souvislost mezi epigenetikou a mini- a pubertálním načasováním a progresí byla jen stěží studována. Pochopení tohoto spojení by značně přispělo k našim znalostem reprodukčních funkcí a normálního sexuálního vývoje.

Poruchy sexuálního vývoje (DSD) je zastřešující termín zahrnující stavy s vrozenou poruchou vývoje chromozomálního, gonadálního nebo anatomického pohlaví. Genitální abnormality mohou zahrnovat až 4-6 z 1000 porodů, i když jednotlivé poruchy jsou mnohem vzácnější, např. Mozaicismus 45,X/46,XY se vyskytuje asi u 1 z 15 000 živě narozených dětí. Dříve byly diagnózy DSD označovány různými a často nepřesnými pojmy, jako je „intersex“, „obrácení pohlaví“ a „hermafroditismus“ atd. V roce 2006 byla nomenklatura DSD přejmenována a seskupena podle genetického pohlaví do pohlavního chromozomu DSD, 46,XY DSD a 46,XX DSD.

Pacienti s DSD jsou diagnostikováni v různých obdobích života v závislosti na diagnóze, fenotypu a primárním a sekundárním sexuálním vývoji. Pacienti s pohlavním chromozomem DSD mohou být diagnostikováni při prenatálních screeningech, pacienti s postižením zevního genitálu při narození, někteří v dětství kvůli růstovým abnormalitám, někteří během dospívání kvůli abnormální progresi puberty a konečně někteří v dospělosti kvůli neplodnosti.

Porozumění normálnímu vývoji pohlaví je proto klíčem k identifikaci a optimalizaci diagnózy a léčby pacientů s DSD. Projekt, který se snaží prozkoumat normální minipubertu při srovnání s minipubertou u pacientů s DSD, je proto velmi důležitý. Kromě toho znalost genetických a epigenetických kontrolních mechanismů minipuberty pomůže k pochopení reprodukční fyziologie a zejména patologie DSD.