КОПЕНГАГЕНСКОЕ исследование раннего полового созревания (CPHMINIPUB)

Термин «минипубертат» используется для описания преходящей активации гипофизарно-гонадной оси через 2–3 месяца после рождения как у мальчиков, так и у девочек. Однако неизвестно, почему младенцы достигают взрослого уровня репродуктивных гормонов в раннем возрасте, а также неизвестно точное время пика. Кроме того, еще предстоит выяснить, что определяет время пиков и подавлений репродуктивных гормонов от младенчества до подросткового возраста.

В нескольких исследованиях изучалось миниполовое созревание, а в одном, например, было обнаружено, что оно затрагивает недоношенных детей (до 37-й недели гестации). Однако исследований нормативных данных в период минипубертата у младенцев не проводилось.

Кроме того, было предложено использовать минипубертат в качестве окна для диагностики эндокринных нарушений и будущей репродуктивной функции. Таким образом, определение миниполового созревания как с точки зрения уровней циркулирующих гормонов, так и метаболитов в моче у здоровых детей необходимо для использования этого окна. Были проведены исследования с участием пациентов с нарушениями полового развития в период минипубертата, но им препятствуют небольшие размеры выборки и отсутствие контрольных групп.

Кроме того, мало известно о генетических и эпигенетических факторах, которые определяют начало, прогрессирование и прекращение минипубертатного периода, а также фактического полового созревания, т. начало. Поэтому большое внимание было привлечено к исследованию, проводящему полноэкзомное секвенирование у пациентов и их родственников с центральным преждевременным половым созреванием (ЦПП). Впервые MKRN3 был предложен в качестве основного фактора, ответственного за ингибирование HPG в середине детства. Ряд исследований подтверждает, что мутации MKRN3 вызывают CPP, а генетическая вариация MKRN3 влияет на сроки полового созревания у здоровых девочек. Наши данные о снижении уровня MKRN3 в сыворотке до начала полового созревания у здоровых девочек подтверждают, что MKRN3 является регулятором начала полового созревания. Точный механизм, посредством которого MRKN3 превосходит свой эффект, еще предстоит выяснить; однако его структура в виде цинковых пальцев указывает на регуляцию высших клеточных процессов, таких как эпигенетическая регуляция транскрипции ДНК.

Исследования близнецов показывают, что 60% индивидуальных различий вызваны генетическими факторами. Однако исследования полногеномной ассоциации (GWA) объясняют лишь часть вариаций возраста в период полового созревания. Недавно наша исследовательская группа выявила наибольшее влияние одного SNP на возраст начала полового созревания у девочек. Расположение SNP в генах, регулирующих действие ФСГ, подчеркивает необходимость широкого внимания, включая нижестоящие процессы в оси HPG, при оценке факторов, регулирующих половое созревание.

В целом упомянутые исследования вызвали вспышку интереса к эпигенетическим исследованиям, т.е. к изучению генетических изменений, которые вызваны не изменениями самих последовательностей ДНК, а регуляторными механизмами экспрессии ДНК. Как правило, считается, что это включает метилирование ДНК, модификации гистонов и малые РНК. Эпи-мутации (неправильная эпигенетическая регуляция), возможно, объясняют больше вариаций полового созревания, чем генетические факторы. Ранее изучались как геноспецифические, так и полногеномные паттерны метилирования ДНК. Было показано, что гипометилирование всего генома, наблюдаемое в периферических лейкоцитах, связано с множеством видов рака, включая колоректальный рак. Поскольку существует множество модификаций гистонов, а анализ требует специальных процедур обработки образцов, метилирование ДНК является наиболее подходящим эпигенетическим маркером для анализа. Исследование на крысах показало, что гипометилирование специфического гена ответственно за отсутствие начала полового созревания, но связь между эпигенетикой и временем наступления и прогрессированием мини- и полового созревания изучена очень мало. Понимание этой связи значительно расширило бы наши знания о репродуктивной функции и нормальном половом развитии.

Нарушения полового развития (DSD) — это общий термин, охватывающий состояния с врожденными нарушениями развития хромосомного, гонадного или анатомического пола. Генитальные аномалии могут включать до 4-6 на 1000 рождений, хотя индивидуальные нарушения встречаются гораздо реже, например Мозаицизм 45,X/46,XY наблюдается примерно у 1 из 15000 живорожденных. Раньше диагнозы DSD обозначались различными и часто неточными терминами, такими как «интерсексуал», «изменение пола», «гермафродитизм» и т. д. В 2006 году номенклатура DSD была переименована и сгруппирована в соответствии с генетическим полом в DSD половых хромосом, 46, XY DSD и 46, XX DSD.

Пациенты с ДСД диагностируются в разные периоды жизни в зависимости от их диагноза, фенотипа и первичного и вторичного полового развития. Пациенты с ДСД половых хромосом могут быть диагностированы при пренатальном скрининге, у пациентов с поражением наружных половых органов при рождении, у некоторых в детстве из-за аномалий роста, у некоторых в подростковом возрасте из-за аномального полового созревания и, наконец, у некоторых во взрослом возрасте из-за бесплодия.

Таким образом, понимание нормального полового развития является ключом к выявлению и оптимизации диагностики и лечения пациентов с НСД. Таким образом, проект, как и настоящий, направленный на изучение нормального минипубертата в сравнении с минипубертатом у пациентов с НСД, имеет большое значение. Кроме того, знание генетических и эпигенетических механизмов контроля минипубертата поможет понять репродуктивную физиологию и, в частности, патологию DSD.