L'effet d'un régime sans gluten sur la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique chez les patients atteints de SCI

Arrière plan:

On pense que la perturbation de la barrière hémato-encéphalique (BHE) joue un rôle critique dans la pathogenèse de la sclérose en plaques (SEP). Cramer et al. (2014) ont constaté une augmentation de la perméabilité de la BBB chez les patients atteints de SEP par rapport aux témoins sains (HC), les valeurs étant plus élevées dans les cas de rechutes récentes (1). De plus, la perméabilité à la BHE peut contribuer à prédire la conversion de la névrite optique (ON) en SEP (2). Dans la même étude, des corrélations significatives ont été trouvées entre la perméabilité à la BBB, le nombre de leucocytes et les niveaux de la chimiokine CXCL10 dans le liquide céphalo-rachidien (LCR). On pense que les chimiokines contribuent à la pathogenèse de la SEP en attirant les populations de leucocytes vers le SNC.

Sorensen et al. (1999) ont trouvé des niveaux élevés des cytokines CXCL9, CXCL10 et CCL5 ainsi que leurs récepteurs CXCR3 et CCR5 sur les leucocytes dans le LCR de patients atteints de SEP lors de crises (3). CXCR3 est exprimé dans les entérocytes humains, les cellules endothéliales de la BHE et diverses cellules immunitaires. L'expression élevée de CXCR3 a également été mesurée sur les lymphocytes T de patients atteints de SEP par rapport à HC, et chez les patients pendant les rechutes par rapport à la rémission (4). Il a été démontré que l'exposition de lignées cellulaires épithéliales intestinales à la gliadine active le récepteur de chimiokine CXCR3 et conduit ainsi à la libération de zonuline (5). Des expériences ex vivo ont montré que la zonuline, qui a été identifiée comme pré-haptoglobine 2, conduit à une réduction réversible, dépendante du temps et de la dose, de la résistance électrique transépithéliale (TEER) de la muqueuse intestinale grêle murine (6). Les effets de la zonuline sur la perméabilité intestinale sont supposés être dus à une perturbation de l'intégrité des jonctions serrées.

Une étude pilote (7) a montré une proportion plus élevée d'individus présentant une perméabilité intestinale accrue chez les patients atteints de SEP par rapport aux HC appariés selon le sexe. Un essai clinique randomisé a montré les effets bénéfiques d'un régime sans gluten (GFD) sur le taux de rechute annuel, l'activité lésionnelle et l'échelle d'état d'invalidité élargie (EDSS) chez les patients atteints de SEP récurrente-rémittente (SEP-RR), par rapport à un régime alimentaire normal (8 ). De plus, les découvertes de titres significativement plus élevés d'IgA contre la gliadine, le gluten et la caséine chez les patients atteints de SEP par rapport aux HC pourraient indiquer un rôle des facteurs nutritionnels dans la SEP (8).

Le rôle du gluten dans la pathogenèse de la maladie coeliaque (MC) est établi. Dans la MC, l'apport alimentaire de gluten entraîne le développement d'auto-anticorps dirigés contre l'enzyme transglutaminase 2 (TG2). Les autopsies de la substance blanche ont montré une immunoréactivité de TG2 dans les astrocytes de lésions de SEP activées (9). De plus, le traitement avec des inhibiteurs de TG2 a entraîné une atténuation de la démyélinisation et des déficits cliniques chez les rats atteints d'encéphalomyélite auto-immune expérimentale (EAE) chronique récurrente (10). Un GFD a également été documenté pour protéger contre le diabète de type 1 (DT1) chez la souris (11) et prolonger la période asymptomatique après le diagnostic de DT1 chez l'homme (12).

Enfin, il a été documenté que des fragments de gliadine stimulent directement la production de TNF-α et d'IL-8 dans les monocytes humains (13). Il a également été démontré que le TNF-α a un effet régulateur sur la zonuline et augmente la perméabilité des couches de cellules endothéliales et épithéliales (14), ce qui pourrait être un mécanisme indirect par lequel le gluten peut induire des altérations de l'intestin et éventuellement aussi la perméabilité à la BHE. Un apport élevé en gluten pourrait ainsi non seulement augmenter l'afflux d'antigènes, mais également activer les voies du système immunitaire inné. Ceci peut théoriquement contribuer à établir un milieu inflammatoire et ainsi faciliter l'activation des lymphocytes T autoréactifs. On pourrait émettre l'hypothèse que le rôle du gluten dans l'auto-immunité ne se limite pas au fait que le gluten lui-même est reconnu comme un antigène par les personnes présentant des génotypes HLA spécifiques, mais le gluten pourrait également augmenter le risque de perte de tolérance vis-à-vis d'autres antigènes.

Objectif:

L'étude vise à déterminer si un GFD peut contribuer à diminuer la perméabilité de la BBB chez les patients atteints d'ON, d'autres syndromes cliniquement isolés (CIS) et de SEP. En outre, l'étude vise à identifier les effets possibles d'un GFD sur les marqueurs de l'inflammation systémique et du SNC. Enfin, la perméabilité intestinale est mesurée afin d'examiner s'il existe des corrélations entre la perméabilité de l'intestin et la BHE ainsi que l'état inflammatoire dans l'intestin et le SNC. L'évaluation des effets de la consommation de gluten sur la progression de la maladie pourrait contribuer à identifier les mécanismes cruciaux qui sous-tendent la pathogenèse du SCI et de la SEP, à orienter les recherches futures et à concevoir de nouveaux protocoles de traitement optimisés.

Hypothèse:

Le gluten peut augmenter la perméabilité intestinale et ainsi augmenter l'afflux d'antigènes, éventuellement en activant CXCR3 sur les entérocytes. Une perméabilité intestinale accrue, une inflammation intestinale et l'absorption de molécules de gliadine plus grosses peuvent être associées à une perméabilité accrue de la BHE. L'activation des cellules endothéliales BBB peut entraîner une perte d'intégrité de la jonction serrée, mais également une expression accrue de l'intégrine et ainsi une extravasation accrue des cellules immunitaires dans le SNC.

Valeur de recherche attendue :

L'étude peut contribuer à une meilleure compréhension des pathologies de l'ON et de la SEP et fournir une base pour le développement de nouveaux protocoles de traitement. Mener des recherches fondées sur des données probantes concernant les effets possibles de la consommation de gluten sur la progression des maladies auto-immunes réduira la désinformation et mettra en lumière les défis pratiques associés à la mise en œuvre d'interventions diététiques à des fins de traitement. L'étude est approuvée par le comité d'éthique scientifique.

Méthodes :

L'essai est une étude d'intervention cliniquement contrôlée, ouverte, incluant 40 patients atteints de SCI ou de SEP nouvellement diagnostiqués. Les patients seront divisés en un groupe d'intervention et un groupe témoin, chacun de 20 patients. Le groupe d'intervention s'abstiendra de gluten pendant six mois, tandis que les patients du groupe témoin conserveront leurs habitudes alimentaires habituelles. Avant et après la période d'intervention, diverses mesures seront effectuées. Ceux-ci inclus:

• Mesures anthropométriques : effectuées pour surveiller les effets possibles du GFD sur la composition corporelle des participants.
• Enquêtes sur l'alimentation et le mode de vie : utilisées pour surveiller les habitudes alimentaires des participants, le statut tabagique, l'exercice, l'activité physique, les habitudes de sommeil et la qualité de vie.
• Mesures cliniques : rechutes, échelle élargie d'état d'invalidité (EDSS), diagnostic de SEP, traitement modificateur de la maladie, nombre de lésions T2 et charge des lésions. L'état du traitement et les rechutes récentes seront utilisés comme covariables dans l'analyse de régression logistique.
• IRM dynamique à contraste amélioré : utilisée pour mesurer la perméabilité de la BHE dans plusieurs sous-types de tissus (matière blanche et matière grise d'apparence normale et lésions de SEP) telles que segmentées sur des images pondérées T2 FLAIR haute résolution et 3D T1. Le nombre de lésions nouvelles ou rehaussées est surveillé.
• Test de perméabilité intestinale : réalisé pour mesurer la perméabilité intestinale et la capacité d'absorption.
• Ponction lombaire : utilisée pour déterminer l'activité de la maladie dans le SNC. Les analyses comprennent la pré-haptoglobine 2, les bandes oligoclonales, TNF-α, IL-1β, IL-8, INF-γ, CXCL9, CXCL10, CCL5, le nombre de cellules immunitaires, l'expression de CXCR3 sur les cellules immunitaires.
• Échantillons sanguins : utilisés pour déterminer le degré d'inflammation à l'extérieur du SNC et diagnostiquer la maladie coeliaque. Les analyses comprennent S100β, pré-haptoglobine 2, anticorps anti-gliadine, CRP, TNF-α, IL-1β, INF-γ, numération des cellules immunitaires, expression de CXCR3 sur les cellules immunitaires, endotoxine, protéine de liaison aux acides gras intestinaux, 25-( OH)-cholécalciférol.
• Échantillons fécaux : utilisés pour mesurer le profil du microbiote intestinal et les acides gras à chaîne courte.

La BBB et la perméabilité intestinale seront non seulement mesurées respectivement par une IRM et un test de perméabilité intestinale, mais également à l'aide du biomarqueur zonuline. Il convient de noter que nos mesures de la zonuline dans le LCR (pour la perméabilité de la BHE) et le sérum (pour la perméabilité intestinale) seront effectuées en collaboration avec le professeur adjoint, le Dr Ian Galea, qui a mis au point une méthode analytique unique, basée sur le transfert Western à l'aide d'un anticorps propriétaire non commercial fabriqué par Biorad, à cet effet. Tous les autres tests utilisés dans la communauté scientifique mesurent à la fois l'haptoglobine et la zonuline, tandis que notre test ne mesure que la zonuline et se caractérise donc par une précision accrue.

Résultats attendus:

On s'attend à ce qu'un régime sans gluten atténue les symptômes du SCI, améliore la qualité de vie et réduise le risque de progression du SCI vers la SEP. Mécaniquement, cela devrait se manifester par une BHE et une perméabilité intestinale normalisées, une diminution de l'activité lésionnelle et en atténuant l'activité d'un système immunitaire précédemment hyperactif. Si notre hypothèse s'avère correcte, les patients atteints de SEP et de SCI devraient être informés des résultats de l'étude et la possibilité de suivre un GFD pourrait potentiellement faire partie du traitement standardisé des patients dans les hôpitaux.

Publication des résultats :

Les résultats seront publiés indépendamment des résultats de l'étude. Les résultats positifs, négatifs et non concluants seront publiés. Les résultats devraient être publiés dans des revues internationales à comité de lecture.