무글루텐 식이가 CIS 환자의 혈액뇌장벽 투과성에 미치는 영향 원문보기 KCI 원문보기 인용

배경:

혈액 뇌 장벽(BBB)의 파괴는 다발성 경화증(MS)의 병인에 중요한 역할을 하는 것으로 여겨집니다. Crameret al. (2014)은 건강한 대조군(HC)에 비해 MS 환자에서 BBB 투과성이 증가했으며 최근 재발한 경우 값이 더 높다는 것을 발견했습니다(1). 또한, BBB 투과성은 시신경염(ON)에서 MS로의 전환을 예측하는 데 기여할 수 있습니다(2). 같은 연구에서 BBB 투과성, 백혈구 수 및 뇌척수액(CSF)의 케모카인 CXCL10 수준 사이에 유의미한 상관관계가 발견되었습니다. 케모카인은 백혈구 집단을 CNS로 유인하여 MS 병인에 기여하는 것으로 여겨집니다.

Sørensenet al. (1999) 발작 동안 MS 환자의 CSF에서 백혈구에서 수용체 CXCR3 및 CCR5와 함께 사이토카인 CXCL9, CXCL10 및 CCL5의 상승된 수준을 발견했습니다(3). CXCR3은 인간 장세포, BBB의 내피 세포 및 다양한 면역 세포에서 발현됩니다. CXCR3의 증가된 발현은 HC와 비교하여 MS 환자의 T 세포에서, 그리고 완화와 비교하여 재발 동안 환자에서 측정되었습니다(4). 글리아딘에 대한 장 상피 세포주의 노출은 케모카인 수용체 CXCR3를 활성화하여 조눌린의 방출을 유도하는 것으로 나타났습니다(5). 생체 외 실험은 pre-haptoglobin 2로 확인된 조눌린이 쥐 소장 점막의 경상피 전기 저항(TEER)을 시간 및 용량 의존적으로 가역적으로 감소시킨다는 것을 보여주었습니다(6). 소화관 투과성에 대한 조눌린의 효과는 단단한 연접 완전성의 파괴로 인한 것으로 추정됩니다.

파일럿 연구(7)는 성별이 일치하는 HC와 비교하여 MS 환자 중 장 투과성이 증가한 개인의 비율이 더 높은 것으로 나타났습니다. 무작위 임상 시험에서 글루텐이 없는 식단(GFD)이 일반 식단과 비교할 때 재발 완화 MS(RRMS) 환자의 연간 재발률, 병변 활동 및 확장된 장애 상태 척도(EDSS)에 유익한 효과를 보였습니다(8 ). 또한, HC와 비교하여 MS 환자에서 글리아딘, 글루텐 및 카제인에 대한 IgA 역가가 상당히 높은 결과는 MS에서 영양 요인의 역할을 나타낼 수 있습니다(8).

체강 질병(CD)의 병인에서 글루텐의 역할이 확립되었습니다. CD에서 글루텐의 식이 섭취는 효소 트랜스글루타미나제 2(TG2)에 대한 자가항체의 발달로 이어집니다. 백질 부검은 활성화된 MS 병변의 성상세포에서 TG2 면역반응성을 보여주었습니다(9). 또한, TG2 억제제로 치료하면 만성 재발성 실험적 자가면역 뇌척수염(EAE)이 있는 쥐의 탈수초 및 임상적 결손이 약화되었습니다(10). GFD는 또한 마우스에서 1형 당뇨병(T1D)을 예방하고(11) 사람에서 T1D 진단 후 무증상 기간을 연장하는 것으로 기록되었습니다(12).

마지막으로, 글리아딘 단편은 인간 단핵구에서 직접 TNF-α 및 IL-8의 생성을 자극하는 것으로 기록되었습니다(13). TNF-α는 또한 조눌린에 조절 효과가 있고 내피 및 상피 세포층의 투과성을 증가시키는 것으로 나타났습니다(14). 이는 글루텐이 장의 변화를 유도할 수 있고 아마도 BBB 투과성을 유도할 수 있는 간접적인 메커니즘일 수 있습니다. 높은 글루텐 섭취는 항원의 유입을 증가시킬 뿐만 아니라 선천적 면역 체계의 경로를 활성화할 수 있습니다. 이것은 이론적으로 염증 환경을 확립하는 데 기여할 수 있으며 따라서 자가 반응성 T 세포의 활성화를 촉진할 수 있습니다. 자가 면역에서 글루텐의 역할은 특정 HLA 유전자형을 가진 사람들이 항원으로 인식하는 글루텐 자체에 국한되지 않고 글루텐이 다른 항원에 대한 내성을 잃을 위험을 증가시킬 수도 있다는 가설을 세울 수 있습니다.

목적:

이 연구는 GFD가 ON, 기타 임상적 고립 증후군(CIS) 및 MS 환자의 BBB 투과성 감소에 기여할 수 있는지 여부를 조사하는 것을 목표로 합니다. 또한, 이 연구는 CNS 염증뿐만 아니라 전신 염증의 마커에 대한 GFD의 가능한 효과를 확인하고자 합니다. 마지막으로 장의 투과도와 BBB, 장과 CNS의 염증 상태 사이에 상관관계가 있는지 알아보기 위해 장투과도를 측정한다. 글루텐 섭취가 질병 진행에 미치는 영향을 평가하면 CIS 및 MS의 발병 기전의 기초가 되는 중요한 메커니즘을 식별하고 향후 연구를 지시하며 새롭고 최적화된 치료 프로토콜을 설계하는 데 기여할 수 있습니다.

가설:

글루텐은 장 투과성을 증가시켜 장세포에서 CXCR3를 활성화하여 항원 유입을 높일 수 있습니다. 증가된 장 투과성, 장 염증 및 더 큰 글리아딘 분자의 흡수는 BBB의 증가된 투과성과 관련될 수 있습니다. BBB 내피 세포의 활성화는 긴밀한 접합 무결성의 손실을 초래할 수 있지만 인테그린 발현을 증가시켜 면역 세포의 CNS로의 유출을 증가시킵니다.

기대 연구 가치:

이 연구는 ON 및 MS의 병리에 대한 더 나은 이해에 기여하고 새로운 치료 프로토콜 개발을 위한 기반을 제공할 수 있습니다. 글루텐 섭취가 자가면역 질환의 진행에 미칠 수 있는 영향에 관한 증거 기반 연구를 수행하면 잘못된 정보를 줄이고 치료 목적의 식이 중재 시행과 관련된 실질적인 문제를 밝힐 수 있습니다. 이 연구는 과학 윤리 위원회의 승인을 받았습니다.

행동 양식:

이 시험은 새로 진단된 CIS 또는 MS가 있는 40명의 환자를 포함하는 임상적으로 통제된 개방형 라벨 개입 연구입니다. 환자는 각각 20명의 환자로 구성된 개입 그룹과 통제 그룹으로 나뉩니다. 개입 그룹은 6개월 동안 글루텐을 삼가고 통제 그룹의 환자는 평소 식습관을 유지합니다. 개입 기간 전후에 다양한 측정이 수행됩니다. 여기에는 다음이 포함됩니다.

• 인체측정학적 측정: GFD가 참가자의 체성분에 미칠 수 있는 영향을 모니터링하기 위해 실시합니다.
• 식이 및 라이프스타일 설문조사: 참가자의 식습관, 흡연 상태, 운동, 신체 활동, 수면 패턴 및 삶의 질을 모니터링하는 데 사용됩니다.
• 임상 측정: 재발, 확장 장애 상태 척도(EDSS), MS 진단, 질병 수정 치료, T2 병변 수 및 병변 부하. 치료 상태 및 최근 재발은 로지스틱 회귀 분석에서 공변량으로 사용됩니다.
• 동적 조영 증강 MRI: 고해상도 T2 FLAIR 및 3D T1 가중 영상에서 분할된 여러 조직 아형(정상적으로 보이는 백질 및 회백질 및 MS 병변)에서 BBB의 투과성을 측정하는 데 사용됩니다. 새로운 또는 강화 병변의 수를 모니터링하고 있습니다.
• 장 투과성 시험: 장 투과성 및 흡수능을 측정하기 위해 실시한다.
• 요추 천자: CNS에서 질병 활동을 결정하는 데 사용됩니다. 분석에는 pre-haptoglobin 2, 올리고클론 밴드, TNF-α, IL-1β, IL-8, INF-γ, CXCL9, CXCL10, CCL5, 면역 세포 수, 면역 세포에서 CXCR3의 발현이 포함됩니다.
• 혈액 샘플: CNS 외부의 염증 등급을 결정하고 체강 질병을 진단하는 데 사용됩니다. 분석에는 S100β, pre-haptoglobin 2, 항-글리아딘 항체, CRP, TNF-α, IL-1β, INF-γ, 면역 세포 수, 면역 세포에 대한 CXCR3 발현, 내독소, 장 지방산 결합 단백질, 25-( OH)-콜레칼시페롤.
• 배설물 샘플: 장내 미생물 프로파일링 및 짧은 사슬 지방산을 측정하는 데 사용됩니다.

BBB와 장투과성은 각각 MRI와 장투과성 검사뿐만 아니라 바이오마커인 조눌린(zonulin)을 이용해 측정하게 된다. 주목할 점은 CSF(BBB 투과성) 및 혈청(장 투과성)에서 조눌린 측정이 Western blotting을 기반으로 독특한 분석 방법을 확립한 Ian Galea 조교수와 공동으로 수행된다는 것입니다. 이를 위해 Biorad에서 제조한 비상업적 독점 항체입니다. 과학계에서 사용되는 다른 모든 분석법은 합토글로빈과 조눌린을 모두 측정하는 반면, 당사의 분석법은 조눌린만 측정하므로 정확도가 높은 것이 특징입니다.

예상 결과:

무글루텐 식단은 CIS 증상을 완화하고 삶의 질을 개선하며 CIS가 MS로 진행될 위험을 줄일 것으로 예상됩니다. 기계적으로 이것은 정상화 된 BBB 및 장 투과성, 병변 활동 감소 및 이전의 과활성 면역 체계의 활동 약화를 통해 나타날 것으로 예상됩니다. 우리의 가설이 올바른 것으로 입증되면 MS 및 CIS 환자에게 연구 결과에 대한 정보를 제공해야 하며 GFD를 따르는 옵션이 잠재적으로 병원에서 표준화된 환자 치료의 일부가 될 수 있습니다.

결과 발표:

결과는 연구 결과와 독립적으로 게시됩니다. 긍정적, 부정적 및 결정적이지 않은 결과가 게시됩니다. 결과는 상호 심사를 거친 국제 저널에 게재될 예정입니다.