Compléter les récepteurs C5a dans l'hidrosadénite suppurée

L'hidrosadénite suppurée est une dermatose folliculaire inflammatoire chronique débilitante. La prévalence estimée de l'HS varie entre 1 et 4 %, même s'il s'agissait d'une maladie sous-diagnostiquée jusqu'à récemment (Revuz J, 2009). Au stade aigu, les patients présentent des nodules enflammés douloureux (furoncles) et des abcès dans l'aine, les fesses et les aisselles. À un stade avancé, la formation de voies sinusales et la cicatrisation se produisent. Les options de traitement comprennent les antibiotiques, les anti-TNF et les méthodes chirurgicales (excisions larges et deroofing). Cependant, la plupart des patients ne répondent pas ou ne répondent que partiellement ou temporairement aux traitements (von der Werth JM, 2001 ; Napolitano M, 2017 ; Nazary M, 2011 ; van der Zee HH, 2012).

La pathogenèse de l'HS est en grande partie inconnue et les causes possibles comprennent une glande apocrine ou un follicule pileux bouché, une transpiration excessive, un dysfonctionnement androgénique et des troubles génétiques. Des réponses de cytokines défectueuses et l'infiltration d'une variété de cellules immunitaires suggèrent la nature auto-inflammatoire de la maladie (Giamarellos-Bourboulis EJ, 2007 ; van der Zee HH ; 2011 ; van der Zee HH, 2012), ce qui est en ligne avec l'amélioration significative observé chez les patients ayant reçu l'adalimumab, un inhibiteur du facteur de nécrose tumorale-a (TNF-a) (Kimball AB, 2016). Les neutrophiles ont été identifiés dans les lésions cutanées et sont considérés comme le principal type de cellule produisant du pus. Le complément C5a est un facteur chimiotactique majeur qui stimule l'infiltration des neutrophiles. Le rôle de C5a vient tout juste de commencer à être étudié dans l'HS. (Blok JL, 2016 ; Kanni T, 2018). Une étude ouverte de phase 2 a démontré qu'un taux de réponse clinique HS de 50 % a été atteint chez jusqu'à 83 % des patients recevant un anticorps C5a (IFX-1, NCT 03001622). Ainsi, cibler la signalisation C5a peut représenter une stratégie thérapeutique prometteuse dans l'HS.

La plupart des effets de C5a résultent de la liaison au récepteur 1 canonique du complément 5a, C5aR. Cependant, il existe un deuxième récepteur C5a, C5L2, dont les rôles sont encore controversés. Des propriétés pro- et anti-inflammatoires ont été proposées pour C5L2. Ces résultats contradictoires peuvent dépendre de conditions physiologiques ou pathologiques spécifiques (Zhang T, 2017). ChemoCentryx propose une série d'inhibiteurs puissants et sélectifs du C5aR (C5aRi) à petite molécule qui sont en cours de développement pour les maladies inflammatoires telles que la vascularite associée aux ANCA, la glomérulopathie C3 et l'HS. Dans cette proposition, nous utiliserons ces C5aRi pour examiner les effets différentiels du ciblage de C5aR.

Étudier le design

Un système de culture de peau ex vivo sera utilisé pour examiner les effets de l'inhibition de C5aR sur l'activation/l'activité inflammatoire des neutrophiles. Des biopsies cutanées lésionnelles et périlésionnelles de quatre millimètres (4 mm) seront prélevées à partir d'excisions cutanées de 40 patients atteints d'hidrosadénite suppurée connue. Le matériel d'excision cutanée excédentaire provenant du traitement de « deroofment » des patients atteints d'HS sera utilisé. Des biopsies péri-lésionnelles et lésionnelles seront prélevées pour comparaison. Ces échantillons seront livrés à ChemoCentryx pour une analyse directe ou un traitement avec des inhibiteurs C5a et/ou C5a. L'analyse comprendra, mais sans s'y limiter, l'analyse histologique, l'examen des populations de cellules immunitaires et des marqueurs de surface, les niveaux d'expression des protéines et des gènes des facteurs du complément, des cytokines et des chimiokines. La cytométrie en flux, l'immunohistochimie, l'ELISA et d'autres tests standards seront utilisés pour ces analyses. Ces études prolongeront les études en cours avec le Dr Kavita et ses collègues et testeront l'hypothèse selon laquelle l'activation continue des neutrophiles et d'autres leucocytes exprimant C5a dans les lésions cutanées des patients atteints d'HS contribue aux lésions tissulaires.

Nous prévoyons de collecter des échantillons de plasma de 40 patients atteints d'HS avec une maladie active. Tous les prélèvements d'échantillons suivront un protocole bien défini, avec un maximum de 30 ml de sang prélevé. Les échantillons seront immédiatement transportés à ChemoCentryx pour traitement. Les populations de cellules immunitaires, les niveaux d'expression de C5aR et d'autres facteurs connexes, les réponses aux stimulations ex vivo et d'autres caractéristiques des cellules sanguines seront examinés. Le plasma et le sérum seront collectés et analysés pour les niveaux de facteurs du complément, de cytokines et de chimiokines. Les échantillons de plasma seront également utilisés pour stimuler les cellules immunitaires purifiées à partir de donneurs de santé. Les inhibiteurs de C5a et C5aR seront utilisés pour déterminer le rôle de C5aR dans ces essais in vitro.

Les participants seront consentis et inscrits pour une seule visite d'étude initiale avec prélèvement de sang et/ou de tissu cutané. L'achèvement de cette visite sera considéré comme la fin de la participation de l'individu à l'étude. Les participants peuvent cependant, à la discrétion de l'investigateur principal, être consentants et enrôlés à nouveau pour une future visite d'étude avec prélèvement de sang et/ou de tissu cutané. Les participants réinscrits conserveront leur code d'étude initial et les spécimens collectés seront étiquetés avec la date et le numéro de visite.