Täydennä C5a-reseptoreita Hidradenitis Suppurativassa

Hidradenitis suppurativa on heikentävä krooninen tulehduksellinen follikulaarinen ihosairaus. HS:n arvioitu esiintyvyys vaihtelee 1–4 prosentin välillä, vaikka se on ollut alidiagnosoitu sairaus viime aikoihin asti (Revuz J, 2009). Akuutissa vaiheessa potilailla on kivuliaita tulehtuneita kyhmyjä (kiehuja) ja paiseita nivusissa, pakaroissa ja kainaloissa. Myöhäisessä vaiheessa esiintyy poskionteloiden muodostumista ja arpia. Hoitovaihtoehtoja ovat antibiootit, anti-TNF ja kirurgiset menetelmät (leveät leikkaukset ja katkaisu). Useimmat potilaat eivät kuitenkaan reagoi hoitoihin tai ne reagoivat vain osittain tai tilapäisesti (von der Werth JM, 2001; Napolitano M, 2017; Nazary M, 2011; van der Zee HH, 2012).

HS:n patogeneesi on suurelta osin tuntematon, ja mahdollisia syitä ovat tukkeutunut apokriiniset rauhaset tai karvatuppi, liiallinen hikoilu, androgeenien toimintahäiriö ja geneettiset häiriöt. Vialliset sytokiinivasteet ja erilaisten immuunisolujen tunkeutuminen viittaavat taudin autoinflammatoriseen luonteeseen (Giamarellos-Bourboulis EJ, 2007; van der Zee HH; 2011; van der Zee HH, 2012), mikä on linjassa merkittävän paranemisen kanssa. potilailla, joille annettiin tuumorinekroositekijä-a:n (TNF-a) salpaajaa adalimumabia (Kimball AB, 2016). Neutrofiilejä on tunnistettu ihovaurioista, ja niitä pidetään tärkeimpänä mätä tuottavana solutyyppinä. Komplementti C5a on tärkeä kemotaktinen tekijä, joka stimuloi neutrofiilien infiltraatiota. C5a:n roolia alettiin äskettäin tutkia HS:ssä. (Blok JL, 2016; Kanni T, 2018). Avoin vaiheen 2 tutkimus osoitti, että 50 %:n kliininen HS-vaste saavutettiin jopa 83 %:lla potilaista, jotka saivat C5a-vasta-ainetta (IFX-1, NCT 03001622). Siten C5a-signaloinnin kohdistaminen voi edustaa lupaavaa terapeuttista strategiaa HS:ssä.

Suurin osa C5a-vaikutuksista johtuu sitoutumisesta kanoniseen komplementin 5a-reseptoriin 1, C5aR. On kuitenkin olemassa toinen C5a-reseptori, C5L2, jonka roolit ovat edelleen kiistanalaisia. C5L2:lle on ehdotettu sekä tulehdusta estäviä että anti-inflammatorisia ominaisuuksia. Nämä ristiriitaiset tulokset voivat riippua tietyistä fysiologisista tai patologisista tiloista (Zhang T, 2017). ChemoCentryxillä on sarja tehokkaita ja selektiivisiä pienimolekyylisiä C5aR-estäjiä (C5aRi), joita kehitetään tulehdussairauksiin, kuten ANCA:han liittyvään vaskuliittiin, C3-glomerulopatiaan ja HS:ään. Tässä ehdotuksessa käytämme näitä C5aR-arvoja tutkiaksemme C5aR-kohdistuksen erilaisia ​​vaikutuksia.

Opintojen suunnittelu

Ex vivo ihoviljelyjärjestelmää käytetään tutkimaan C5aR:n estämisen vaikutuksia neutrofiilien aktivaatioon/tulehdusaktiivisuuksiin. Neljän millimetrin (4 mm) leesionaaliset ja perilesionaaliset ihobiopsiat otetaan iholeikkauksista 40 potilaalta, joilla on tunnettu Hidradenitis Suppurativa. Ylimääräistä ihon leikkausmateriaalia käytetään HS-potilaiden "katkaisuhoidosta". Peri-leesionaaliset ja leesionaaliset biopsiat kerätään vertailua varten. Nämä näytteet toimitetaan ChemoCentryxille suoria analyysejä tai C5a- ja/tai C5a-inhibiittoreiden käsittelyä varten. Analyysi sisältää, mutta ei rajoittuen, histologisen analyysin, immuunisolupopulaatioiden ja pintamarkkerien, komplementtitekijöiden, sytokiinien ja kemokiinien proteiini- ja geeniekspressiotasojen tutkimisen. Näissä analyyseissä käytetään virtaussytometriaa, immunohistokemiaa, ELISA:ta ja muita standardimäärityksiä. Nämä tutkimukset laajentavat meneillään olevia tutkimuksia tohtori Kavitan ja kollegoiden kanssa ja testaavat hypoteesia, jonka mukaan neutrofiilien ja muiden C5a:ta ilmentävien leukosyyttien jatkuva aktivointi HS-potilaiden ihovaurioissa edistää kudosvaurioita.

Aiomme kerätä plasmanäytteitä 40 HS-potilaalta, joilla on aktiivinen sairaus. Kaikessa näytteenotossa noudatetaan tarkasti määriteltyä protokollaa, jossa kerätään enintään 30 ml verta. Näytteet kuljetetaan välittömästi ChemoCentryxiin käsittelyä varten. Immuunisolupopulaatioita, C5aR:n ja muiden vastaavien tekijöiden ilmentymistasoja, vasteita ex vivo -stimulaatioihin ja muita verisolujen ominaisuuksia tarkastellaan. Plasma ja seerumi kerätään ja niistä analysoidaan komplementtitekijöiden, sytokiinien ja kemokiinien tasot. Plasmanäytteitä käytetään myös terveysluovuttajilta puhdistettujen immuunisolujen stimulointiin. C5a:n ja C5aR:n estäjiä käytetään määrittämään C5aR:n rooli näissä in vitro -määrityksissä.

Osallistujat hyväksytään ja ilmoittautuvat yhdelle ensimmäiselle opintokäynnille, jossa kerätään verta ja/tai ihokudosta. Tämän vierailun päättyminen katsotaan henkilön osallistumisen tutkimukseen päättyneeksi. Osallistujat voidaan kuitenkin päätutkijan harkinnan mukaan saada suostumuksensa ja ilmoittautua uudelleen tulevalle opintokäynnille, jossa kerätään verta ja/tai ihokudosta. Uudelleen ilmoittautuneet osallistujat säilyttävät alkuperäisen tutkimuskoodinsa ja kerätyt näytteet merkitään päivämäärällä ja käyntinumerolla.