C5a receptorok kiegészítése Hidradenitis Suppurativa esetén

A Hidradenitis suppurativa egy legyengítő krónikus gyulladásos tüszős bőrbetegség. A HS becsült prevalenciája 1 és 4% között mozog, bár a közelmúltig aluldiagnosztizált betegség volt (Revuz J, 2009). Az akut stádiumban a betegek fájdalmas, gyulladt csomókkal (kellések) és tályogokkal jelentkeznek az ágyékban, a fenékben és a hónaljban. Késői stádiumban a sinus traktus kialakulása és hegesedés lép fel. A kezelési lehetőségek közé tartoznak az antibiotikumok, az anti-TNF és a sebészeti módszerek (széles kimetszések és tetőfedés). A legtöbb beteg azonban nem, vagy csak részben vagy átmenetileg reagál a kezelésekre (von der Werth JM, 2001; Napolitano M, 2017; Nazary M, 2011; van der Zee HH, 2012).

A HS patogenezise nagyrészt ismeretlen, és lehetséges okai közé tartozik az apokrin mirigy vagy szőrtüsző eltömődése, a túlzott izzadás, az androgén diszfunkció és a genetikai rendellenességek. A hibás citokinválaszok és a különféle immunsejtek infiltrációja a betegség autoinflammatorikus természetére utal (Giamarellos-Bourboulis EJ, 2007; van der Zee HH; 2011; van der Zee HH, 2012), ami összhangban van a jelentős javulással a tumor nekrózis faktor-a (TNF-a) blokkoló adalimumabot kapott betegeknél (Kimball AB, 2016). Neutrofileket azonosítottak a bőrelváltozásokban, és a gennyképző fő sejttípusnak tekinthetők. A C5a komplement egy fő kemotaktikus faktor, amely serkenti a neutrofilek beszűrődését. A C5a szerepét nemrég kezdték el tanulmányozni a HS-ben. (Blok JL, 2016; Kanni T, 2018). Egy nyílt, 2. fázisú vizsgálat kimutatta, hogy a C5a antitestet (IFX-1, NCT 03001622) kapó betegek akár 83%-ánál 50%-os HS klinikai válaszarányt értek el. Így a C5a jelátvitel megcélzása ígéretes terápiás stratégiát jelenthet a HS-ben.

A C5a hatások többsége a kanonikus komplement 5a receptor 1, C5aR kötődéséből adódik. Van azonban egy második C5a receptor, a C5L2, amelynek szerepe még mindig vitatott. A C5L2 esetében mind gyulladásgátló, mind gyulladásgátló tulajdonságokat javasoltak. Ezek az ellentmondásos eredmények specifikus fiziológiai vagy kóros állapotoktól függhetnek (Zhang T, 2017). A ChemoCentryx egy sor erős és szelektív kis molekulájú C5aR gátlót (C5aRi) tartalmaz, amelyeket olyan gyulladásos betegségekre fejlesztenek ki, mint az ANCA-val összefüggő vasculitis, C3 glomerulopathia és HS. Ebben a javaslatban ezeket a C5aRi értékeket fogjuk használni a C5aR célzásának eltérő hatásainak vizsgálatára.

Dizájnt tanulni

Ex vivo bőrtenyésztő rendszert használunk a C5aR gátlás neutrofil aktivációs/gyulladásos aktivitásra gyakorolt ​​hatásának vizsgálatára. Négy milliméteres (4 mm) léziós és perilesionális bőrbiopsziát vesznek 40 ismert Hidradenitis Suppurativa-ban szenvedő beteg bőrkimetszéseiből. A HS-betegek „lefedő” kezeléséből származó felesleges bőrkimetszés anyagot használják fel. Összehasonlítás céljából peri-léziós és léziós biopsziákat gyűjtünk. Ezeket a mintákat a ChemoCentryx-hez szállítják közvetlen elemzés vagy C5a és/vagy C5a gátlókkal való kezelés céljából. Az elemzés magában foglalja, de nem kizárólagosan, a szövettani elemzést, az immunsejtpopulációk és felszíni markerek, a komplement faktorok fehérje- és génexpressziós szintjének, citokinek és kemokinek vizsgálatát. Ezekhez az elemzésekhez áramlási citometriát, immunhisztokémiát, ELISA-t és más standard vizsgálatokat kell használni. Ezek a vizsgálatok kiterjesztik a Dr. Kavitával és munkatársaival folyamatban lévő vizsgálatokat, és tesztelik azt a hipotézist, hogy a neutrofilek és más C5a-t expresszáló leukociták folyamatos aktiválása a HS-betegek bőrelváltozásaiban hozzájárul a szövetkárosodáshoz.

40 aktív betegségben szenvedő HS-beteg plazmamintáját tervezzük gyűjteni. Minden mintavétel egy jól meghatározott protokoll szerint történik, legfeljebb 30 ml vért gyűjtve. A mintákat azonnal a ChemoCentryx-be szállítják feldolgozásra. Megvizsgálják az immunsejtpopulációkat, a C5aR expressziós szintjét és más kapcsolódó tényezőket, az ex vivo stimulációkra adott válaszokat és a vérsejtek egyéb jellemzőit. A plazmát és a szérumot összegyűjtik, és elemzik a komplement faktorok, citokinek és kemokinek szintjét. A plazmamintákat az egészségügyi donoroktól megtisztított immunsejtek stimulálására is használják. A C5a és C5aR inhibitorokat a C5aR szerepének meghatározására fogják használni ezekben az in vitro vizsgálatokban.

A résztvevők beleegyezését kapják, és beiratkoznak egy kezdeti tanulmányi látogatásra, vér- és/vagy bőrszövet vétellel. Ennek a látogatásnak a befejezése az egyén vizsgálatban való részvételének végének tekintendő. A résztvevők azonban – az elsődleges vizsgáló döntése alapján – beleegyezést kaphatnak, és ismét beiratkozhatnak egy jövőbeli tanulmányi látogatásra, vér- és/vagy bőrszövet vétellel. Az újra beiratkozott résztvevők megtartják kezdeti vizsgálati kódjukat, és a begyűjtött minták dátummal és látogatási számmal lesznek ellátva.