Komplement C5a-Rezeptoren bei Hidradenitis suppurativa

Hidradenitis suppurativa ist eine schwächende chronisch entzündliche follikuläre Hauterkrankung. Die geschätzte Prävalenz von HS liegt zwischen 1 und 4 %, obwohl es bis vor kurzem eine unterdiagnostizierte Krankheit war (Revuz J, 2009). Im akuten Stadium stellen sich die Patienten mit schmerzhaften entzündeten Knötchen (Furunkel) und Abszessen in der Leiste, dem Gesäß und den Achselhöhlen vor. In einem späten Stadium kommt es zur Bildung von Sinustrakten und zur Narbenbildung. Zu den Behandlungsoptionen gehören Antibiotika, Anti-TNF und chirurgische Methoden (weite Exzisionen und Deroofing). Die meisten Patienten sprechen jedoch nicht oder nur teilweise oder vorübergehend auf Behandlungen an (von der Werth JM, 2001; Napolitano M, 2017; Nazary M, 2011; van der Zee HH, 2012).

Die Pathogenese von HS ist weitgehend unbekannt, und mögliche Ursachen sind verstopfte apokrine Drüsen oder Haarfollikel, übermäßiges Schwitzen, androgene Dysfunktion und genetische Störungen. Defekte Zytokinantworten und die Infiltration einer Vielzahl von Immunzellen deuten auf die autoinflammatorische Natur der Krankheit hin (Giamarellos-Bourboulis EJ, 2007; van der Zee HH; 2011; van der Zee HH, 2012), was mit der signifikanten Verbesserung übereinstimmt beobachtet bei Patienten, denen der Tumornekrosefaktor-a (TNF-a)-Blocker Adalimumab verabreicht wurde (Kimball AB, 2016). Neutrophile wurden in Hautläsionen identifiziert und gelten als der wichtigste Zelltyp zur Eiterproduktion. Komplement C5a ist ein wichtiger chemotaktischer Faktor, der die Infiltration von Neutrophilen stimuliert. Die Rolle von C5a wurde erst kürzlich in HS untersucht. (Blok JL, 2016; Kanni T, 2018). Eine Open-Label-Studie der Phase 2 zeigte, dass bei bis zu 83 % der Patienten, die einen C5a-Antikörper (IFX-1, NCT 03001622) erhielten, eine klinische HS-Ansprechrate von 50 % erreicht wurde. Daher könnte die Ausrichtung auf die C5a-Signalgebung eine vielversprechende therapeutische Strategie bei HS darstellen.

Die meisten C5a-Effekte resultieren aus der Bindung an den kanonischen Komplement-5a-Rezeptor 1, C5aR. Es gibt jedoch einen zweiten C5a-Rezeptor, C5L2, dessen Rolle noch umstritten ist. Für C5L2 wurden sowohl entzündungsfördernde als auch entzündungshemmende Eigenschaften vorgeschlagen. Diese widersprüchlichen Ergebnisse können von bestimmten physiologischen oder pathologischen Bedingungen abhängen (Zhang T, 2017). ChemoCentryx verfügt über eine Reihe wirksamer und selektiver niedermolekularer C5aR-Inhibitoren (C5aRi), die für entzündliche Erkrankungen wie ANCA-assoziierte Vaskulitis, C3-Glomerulopathie und HS entwickelt werden. In diesem Vorschlag werden wir diese C5aRi verwenden, um die unterschiedlichen Auswirkungen der Ausrichtung auf C5aR zu untersuchen.

Studiendesign

Ein Ex-vivo-Hautkultursystem wird verwendet, um die Auswirkungen der C5aR-Hemmung auf die Neutrophilenaktivierung/entzündliche Aktivitäten zu untersuchen. Hautexzisionen von 40 Patienten mit bekannter Hidradenitis suppurativa werden vier Millimeter (4 mm) große läsionale und periläsionale Hautbiopsien entnommen. Überschüssiges Hautexzisionsmaterial aus der "Deroofment"-Behandlung von HS-Patienten wird verwendet. Zum Vergleich werden periläsionale und läsionale Biopsien entnommen. Diese Proben werden zur direkten Analyse oder Behandlung mit C5a und/oder C5a-Inhibitoren an ChemoCentryx geliefert. Die Analyse umfasst unter anderem histologische Analysen, die Untersuchung von Immunzellpopulationen und Oberflächenmarkern, Protein- und Genexpressionsniveaus von Komplementfaktoren, Zytokinen und Chemokinen. Für diese Analysen werden Durchflusszytometrie, Immunhistochemie, ELISA und andere Standardassays verwendet. Diese Studien werden die laufenden Studien mit Dr. Kavita und Kollegen erweitern und die Hypothese testen, dass die fortgesetzte Aktivierung von Neutrophilen und anderen C5a-exprimierenden Leukozyten in den Hautläsionen von HS-Patienten zu Gewebeschäden beiträgt.

Wir planen, Plasmaproben von 40 HS-Patienten mit aktiver Erkrankung zu sammeln. Alle Probenentnahmen folgen einem genau definierten Protokoll, wobei maximal 30 ml Blut entnommen werden. Die Proben werden umgehend zur Verarbeitung zu ChemoCentryx transportiert. Untersucht werden Immunzellpopulationen, Expressionsniveaus von C5aR und andere verwandte Faktoren, Reaktionen auf Ex-vivo-Stimulationen und andere Eigenschaften von Blutzellen. Plasma und Serum werden gesammelt und auf Spiegel von Komplementfaktoren, Zytokinen und Chemokinen analysiert. Die Plasmaproben werden auch verwendet, um von gesunden Spendern gereinigte Immunzellen zu stimulieren. C5a- und C5aR-Inhibitoren werden verwendet, um die Rolle von C5aR in diesen In-vitro-Assays zu bestimmen.

Die Teilnehmer werden zugestimmt und für einen einzigen anfänglichen Studienbesuch mit Entnahme von Blut und/oder Hautgewebe eingeschrieben. Der Abschluss dieses Besuchs gilt als Ende der Teilnahme der Person an der Studie. Die Teilnehmer können jedoch nach Ermessen des Hauptprüfarztes für einen zukünftigen Studienbesuch mit Entnahme von Blut und/oder Hautgewebe eingewilligt und erneut aufgenommen werden. Wiedereingeschriebene Teilnehmer behalten ihren anfänglichen Studiencode und gesammelte Proben werden mit Datum und Besuchsnummer gekennzeichnet.