Receptores del complemento C5a en hidradenitis supurativa

La hidradenitis supurativa es una enfermedad folicular inflamatoria crónica debilitante de la piel. La prevalencia estimada de la HS oscila entre el 1 y el 4%, a pesar de que ha sido una enfermedad infradiagnosticada hasta hace poco tiempo (Revuz J, 2009). En la etapa aguda, los pacientes presentan nódulos inflamados dolorosos (forúnculos) y abscesos en la ingle, las nalgas y las axilas. En una etapa tardía se produce la formación de vías sinusales y la cicatrización. Las opciones de tratamiento incluyen antibióticos, anti-TNF y métodos quirúrgicos (escisiones amplias y destechado). Sin embargo, la mayoría de los pacientes no responden, o solo responden de forma parcial o temporal a los tratamientos (von der Werth JM, 2001; Napolitano M, 2017; Nazary M, 2011; van der Zee HH, 2012).

La patogenia de la HS es en gran parte desconocida, y las posibles causas incluyen la obstrucción de la glándula apocrina o del folículo piloso, la sudoración excesiva, la disfunción androgénica y los trastornos genéticos. Las respuestas defectuosas de citoquinas y la infiltración de una variedad de células inmunitarias sugieren la naturaleza autoinflamatoria de la enfermedad (Giamarellos-Bourboulis EJ, 2007; van der Zee HH; 2011; van der Zee HH, 2012), lo cual está en línea con la mejora significativa observado en pacientes a los que se administró el bloqueador del factor de necrosis tumoral-a (TNF-a) adalimumab (Kimball AB, 2016). Se han identificado neutrófilos en lesiones de la piel y se considera que son el principal tipo de célula que produce pus. El complemento C5a es un importante factor quimiotáctico que estimula la infiltración de neutrófilos. Recientemente se ha comenzado a estudiar el papel de C5a en la HS. (Blok JL, 2016; Kanni T, 2018). Un estudio abierto de fase 2 demostró que se logró una tasa de respuesta clínica de HS del 50 % en hasta el 83 % de los pacientes que recibieron un anticuerpo C5a (IFX-1, NCT 03001622). Por lo tanto, dirigirse a la señalización de C5a puede representar una estrategia terapéutica prometedora en HS.

La mayoría de los efectos de C5a resultan de la unión al receptor 1 del complemento 5a canónico, C5aR. Sin embargo, existe un segundo receptor C5a, C5L2, cuyas funciones aún son controvertidas. Se han propuesto propiedades tanto proinflamatorias como antiinflamatorias para C5L2. Estos resultados contradictorios pueden depender de condiciones fisiológicas o patológicas específicas (Zhang T, 2017). ChemoCentryx tiene una serie de inhibidores de C5aR (C5aRi) de molécula pequeña potentes y selectivos que se están desarrollando para enfermedades inflamatorias como la vasculitis asociada a ANCA, la glomerulopatía C3 y la HS. En esta propuesta, utilizaremos estos C5aRi para examinar los efectos diferenciales de apuntar a C5aR.

Diseño del estudio

Se utilizará un sistema de cultivo de piel ex vivo para examinar los efectos de la inhibición de C5aR sobre la activación de neutrófilos/actividades inflamatorias. Se tomarán biopsias de piel lesional y perilesional de cuatro milímetros (4 mm) de extirpaciones de piel de 40 pacientes con hidradenitis supurativa conocida. Se utilizará el material de escisión de piel excedente del tratamiento de "desmontaje" de pacientes con HS. Se tomarán biopsias perilesionales y lesionales para comparar. Estas muestras se enviarán a ChemoCentryx para su análisis directo o tratamiento con inhibidores de C5a y/o C5a. El análisis incluirá, entre otros, el análisis histológico, el examen de las poblaciones de células inmunitarias y los marcadores de superficie, los niveles de expresión génica y proteica de los factores del complemento, las citocinas y las quimiocinas. Para estos análisis se utilizarán citometría de flujo, inmunohistoquímica, ELISA y otros ensayos estándar. Estos estudios ampliarán los estudios en curso con el Dr. Kavita y sus colegas, y probarán la hipótesis de que la activación continua de los neutrófilos y otros leucocitos que expresan C5a en las lesiones cutáneas de los pacientes con HS contribuyen al daño tisular.

Planeamos recolectar muestras de plasma de 40 pacientes con HS con enfermedad activa. Toda recolección de muestras seguirá un protocolo bien definido, con un máximo de 30 ml de sangre recolectada. Las muestras se transportarán inmediatamente a ChemoCentryx para su procesamiento. Se examinarán las poblaciones de células inmunitarias, los niveles de expresión de C5aR y otros factores relacionados, las respuestas a las estimulaciones ex vivo y otras características de las células sanguíneas. Se recolectará plasma y suero y se analizarán los niveles de factores del complemento, citocinas y quimiocinas. Las muestras de plasma también se utilizarán para estimular las células inmunitarias purificadas de donantes sanos. El inhibidor de C5a y C5aR se utilizará para determinar el papel de C5aR en estos ensayos in vitro.

Los participantes serán autorizados e inscritos para una sola visita inicial del estudio con extracción de sangre y/o tejido de la piel. La finalización de esta visita se considerará el final de la participación del individuo en el estudio. Sin embargo, los participantes pueden, a discreción del investigador principal, ser consentidos e inscritos nuevamente para una futura visita de estudio con recolección de sangre y/o tejido de la piel. Los participantes reinscritos conservarán su código de estudio inicial y las muestras recolectadas tendrán la fecha y el número de visita etiquetados.