Комплемент рецепторов С5а при гнойном гидрадените

Гидраденит гнойный — изнурительное хроническое воспалительное фолликулярное заболевание кожи. По оценкам, распространенность HS колеблется от 1 до 4%, хотя до недавнего времени это заболевание было недостаточно диагностированным (Revuz J, 2009). В острой стадии у больных появляются болезненные воспаленные узелки (фурункулы) и абсцессы в паху, ягодицах и подмышечных впадинах. На поздних стадиях происходит образование свищевых ходов и рубцевание. Варианты лечения включают антибиотики, анти-ФНО и хирургические методы (широкие иссечения и удаление кровли). Однако большинство пациентов не реагируют на лечение или реагируют лишь частично или временно на лечение (von der Werth JM, 2001; Napolitano M, 2017; Nazary M, 2011; van der Zee HH, 2012).

Патогенез HS в значительной степени неизвестен, и возможные причины включают закупорку апокринной железы или волосяного фолликула, чрезмерное потоотделение, дисфункцию андрогенов и генетические нарушения. Дефектный цитокиновый ответ и инфильтрация различных иммунных клеток предполагают аутовоспалительную природу заболевания (Giamarellos-Bourboulis EJ, 2007; van der Zee HH; 2011; van der Zee HH, 2012), что соответствует значительному улучшению наблюдалось у пациентов, которым вводили блокатор фактора некроза опухоли-а (ФНО-а) адалимумаб (Kimball AB, 2016). Нейтрофилы были обнаружены в кожных поражениях и считаются основным типом клеток, вырабатывающим гной. Комплемент С5а является основным хемотаксическим фактором, стимулирующим инфильтрацию нейтрофилов. Роль C5a только недавно начала изучаться в HS. (Блок Дж.Л., 2016; Канни Т., 2018). Открытое исследование фазы 2 продемонстрировало, что 50% клинический ответ HS был достигнут у 83% пациентов, получавших антитело C5a (IFX-1, NCT 03001622). Таким образом, нацеливание на передачу сигналов C5a может представлять собой многообещающую терапевтическую стратегию при HS.

Большинство эффектов C5a являются результатом связывания с каноническим рецептором комплемента 5a 1, C5aR. Однако существует второй рецептор C5a, C5L2, роль которого до сих пор остается спорной. Для C5L2 были предложены как про-, так и противовоспалительные свойства. Эти противоречивые результаты могут зависеть от конкретных физиологических или патологических состояний (Zhang T, 2017). ChemoCentryx имеет ряд сильнодействующих и селективных низкомолекулярных ингибиторов C5aR (C5aRi), которые разрабатываются для лечения воспалительных заболеваний, таких как ANCA-ассоциированный васкулит, C3-гломерулопатия и HS. В этом предложении мы будем использовать эти C5aRi для изучения дифференциальных эффектов нацеливания на C5aR.

Дизайн исследования

Система культуры кожи ex vivo будет использоваться для изучения влияния ингибирования C5aR на активацию нейтрофилов/воспалительную активность. Четырехмиллиметровые (4 мм) биопсии пораженной кожи и кожи вокруг нее будут взяты из иссечений кожи у 40 пациентов с известным гнойным гидраденитом. Будут использованы излишки материала для иссечения кожи после лечения пациентов с HS. Для сравнения будут взяты биоптаты пери- и очага поражения. Эти образцы будут доставлены в ChemoCentryx для прямого анализа или обработки ингибиторами C5a и/или C5a. Анализ будет включать, помимо прочего, гистологический анализ, изучение популяций иммунных клеток и поверхностных маркеров, уровней экспрессии белков и генов, факторов комплемента, цитокинов и хемокинов. Для этих анализов будут использоваться проточная цитометрия, иммуногистохимия, ИФА и другие стандартные анализы. Эти исследования расширят текущие исследования с доктором Кавитой и его коллегами и проверят гипотезу о том, что продолжающаяся активация нейтрофилов и других C5a-экспрессирующих лейкоцитов в кожных поражениях пациентов с HS способствует повреждению тканей.

Мы планируем собрать образцы плазмы у 40 пациентов с HS с активным заболеванием. Весь сбор образцов будет следовать четко определенному протоколу, при этом будет взято не более 30 мл крови. Образцы будут немедленно доставлены в ChemoCentryx для обработки. Будут изучены популяции иммунных клеток, уровни экспрессии C5aR и других связанных факторов, ответы на стимуляцию ex vivo и другие характеристики клеток крови. Плазму и сыворотку собирают и анализируют на уровни факторов комплемента, цитокинов и хемокинов. Образцы плазмы также будут использоваться для стимуляции иммунных клеток, полученных от здоровых доноров. Ингибитор C5a и C5aR будет использоваться для определения роли C5aR в этих анализах in vitro.

Участники получат согласие и будут зачислены на одно первоначальное посещение исследования со сбором крови и / или ткани кожи. Завершение этого визита будет считаться окончанием участия человека в исследовании. Тем не менее, участники могут, по усмотрению основного исследователя, получить согласие и снова быть зачисленными для будущего исследовательского визита со сбором крови и/или тканей кожи. Повторно зарегистрированные участники сохранят свой первоначальный код исследования, а собранные образцы будут отмечены датой и номером посещения.