Étude pilote de peptides néo-antigènes pour le traitement des néoplasmes

Justification : Les cellules cancéreuses expriment des antigènes peptidiques uniques reconnus par les lymphocytes T cytotoxiques CD8+ (CTL), qui ont généralement une longueur de 8 à 10 acides aminés et sont présentés en association avec des molécules du CMH de classe I. Les peptides reconnus par les lymphocytes T auxiliaires (CD4+) sont présentés en association avec des molécules du CMH de classe II et sont généralement plus longs (longueur de 13 à 18 acides aminés), bien que les études d'élution peptidique n'aient indiqué aucune restriction apparente sur la longueur des peptides. Des peptides sélectionnés peuvent induire des réponses des lymphocytes T circulants chez la plupart des patients, et cette vaccination avec un mélange de peptides est immunogène chez jusqu'à 100 % des patients. L'ampleur des réponses des lymphocytes T est parfois substantielle, avec 1 à 5 % des lymphocytes T CD8 circulants réactifs à des antigènes uniques. Les réponses des lymphocytes T aux vaccins peuvent être durables pendant des mois ou des années, mais sont au moins aussi susceptibles d'être transitoires, diminuant parfois même tout en recevant des vaccins. Cependant, les lymphocytes T induits par la vaccination peuvent reconnaître et lyser les cellules cancéreuses exprimant la protéine et le CMH pertinents, et les vaccins peptidiques induisent une immunogénicité prometteuse.

Bien que la restriction MHC de peptides individuels limite leur utilisation à un sous-ensemble de patients, il existe des mélanges d'une douzaine de peptides restreints par HLA-A1, A2, A3 ou A11 qui peuvent être préparés sous forme de mélange stable et peuvent induire des réponses immunitaires chez 85 % des patients atteints de cancer qui expriment une ou plusieurs de ces molécules du CMH, sans effets négatifs de la compétition entre les peptides. Une autre expérience soutient la capacité d'induire des réponses des lymphocytes T à plusieurs peptides lors de la vaccination avec des mélanges de peptides. Étant donné que les peptides antigéniques sont facilement dégradés par les protéases dans le corps, il est difficile pour les récepteurs exprimés sur les cellules immunitaires d'identifier les épitopes antigéniques, et ils ne génèrent pas une forte réponse immunitaire aux agents pathogènes. Un vaccin à base d'épitope avec une conception raisonnable est composé de peptide(s) épitope(s), d'un système d'administration et d'un adjuvant. Pour les vaccins multi-épitopes, étant donné que les supports et adjuvants traditionnels sont associés à une faible efficacité, des conceptions de vaccins avec des adjuvants intégrés ont été proposées. Par conséquent, un adjuvant intégré présentant à la fois les fonctions d'un système de transmission et d'un adjuvant traditionnel, est construit dans le vaccin pour améliorer l'immunogénicité des peptides épitopiques en stimulant la réponse immunitaire innée requise pour une réponse immunitaire adaptative. Pour atteindre cet objectif, les épitopes sont régulièrement fusionnés avec des protéines adjuvantes ou affichés à la surface de certains biomatériaux particuliers (par exemple, liposomes, nanoparticules d'or et poly(acide lactique-co-glycolique) (PLGA)) et l'immunogénicité des épitopes sont significativement augmentés par ce complexe immun.

Conception de l'étude : Cette recherche est un essai clinique pilote utilisant un vaccin peptidique néo-antigène personnalisé. Environ 100 patients atteints de cancer et dont les études de séquençage montrent la présence de néoantigènes recevront le vaccin multipeptidique personnalisé. Les vaccins peptidiques seront administrés avec un adjuvant (Montanide ISA-51 VG) par injection intradermique (~0,5 mg de chaque peptide) dans le bras chaque semaine pendant un maximum de 8 semaines ; le traitement sera interrompu si la maladie progresse ou s'il y a détérioration de l'état général du patient. Tous les patients donneront leur consentement éclairé écrit; leurs données seront cryptées et totalement anonymisées. L'étude a été approuvée par le comité d'éthique de l'Institut de médecine régénérative et conforme aux directives éthiques de la Déclaration d'Helsinki.