Pilotstudie av neoantigenpeptider för behandling av neoplasmer

Motivering: Cancerceller uttrycker unika peptidantigener som känns igen av CD8+ cytotoxiska T-lymfocyter (CTL), som vanligtvis är 8-10 aminosyror långa och presenteras i samband med Klass I MHC-molekyler. Peptiderna som känns igen av hjälpar (CD4+) T-celler presenteras i förening med klass II MHC-molekyler och är vanligtvis längre (13-18 aminosyror långa), även om peptidelueringsstudier inte har indikerat någon uppenbar begränsning av peptidlängden. Utvalda peptider kan inducera cirkulerande T-cellssvar hos de flesta patienter, och att vaccination med en blandning av peptider är immunogen hos upp till 100 % av patienterna. Omfattningen av T-cellssvar är ibland betydande, med 1-5 % av cirkulerande CD8 T-celler reaktiva mot enstaka antigener. T-cellssvar på vacciner kan vara varaktiga i månader eller år, men är minst lika benägna att vara övergående, ibland minska även när de fortfarande får vaccin. Emellertid kan T-celler inducerade genom vaccination känna igen och lysera cancerceller som uttrycker det relevanta proteinet och MHC, och peptidvacciner inducerar lovande immunogenicitet.

Även om MHC-restriktion av individuella peptider begränsar deras användning till en undergrupp av patienter, finns det blandningar av ett dussin peptider begränsade av HLA-A1, A2, A3 eller A11 som kan framställas som en stabil blandning och kan inducera immunsvar i 85 % av patienter med cancer som uttrycker en eller flera av dessa MHC-molekyler, utan negativa effekter från konkurrensen mellan peptiderna. Annan erfarenhet stöder förmågan att inducera T-cellssvar på flera peptider när man vaccinerar med peptidblandningar. Eftersom antigena peptider lätt bryts ned av proteaser i kroppen är det svårt för de receptorer som uttrycks på immuncellerna att identifiera antigenepitoper, och de genererar inte ett starkt immunsvar mot patogener. Ett epitopbaserat vaccin med en rimlig design är sammansatt av epitoppeptid/er, ett tillförselsystem och ett adjuvans. För multiepitopvacciner, eftersom de traditionella bärarna och adjuvanserna är förknippade med dålig effektivitet, har vaccindesigner med inbyggda adjuvans föreslagits. Därför konstrueras ett inbyggt adjuvans som uppvisar både funktionerna hos ett transmissionssystem och ett traditionellt adjuvans i vaccinet för att förbättra immunogeniciteten hos epitoppeptider genom att stimulera det medfödda immunsvaret som krävs för ett adaptivt immunsvar. För att uppnå detta mål smälts epitoperna regelbundet med adjuvansproteiner eller visas på ytan av vissa speciella biomaterial (t.ex. liposomer, guldnanopartiklar och poly(mjölk-samglykolsyra) (PLGA)) och epitopernas immunogenicitet ökas avsevärt av detta immunkomplex.

Studiedesign: Denna forskning är en klinisk pilotprövning med ett personligt neoantigenpeptidvaccin. Cirka 100 patienter med cancer och vars sekvenseringsstudier visar närvaron av neoantigener kommer att få det personliga multipeptidvaccinet. Peptidvaccin kommer att ges med ett adjuvans (Montanide ISA-51 VG) genom intradermal injektion (~0,5 mg av varje peptid) i armen varje vecka i maximalt 8 veckor; behandlingen kommer att avbrytas om sjukdomen fortskrider eller om patientens allmäntillstånd försämras. Alla patienter kommer att ge skriftligt informerat samtycke; deras data kommer att kodas och helt anonymiseras. Studien godkändes av Etikkommittén vid Institutet för regenerativ medicin och överensstämde med de etiska riktlinjerna i Helsingforsdeklarationen.