Пилотное исследование неоантигенных пептидов для лечения новообразований

Обоснование: Раковые клетки экспрессируют уникальные пептидные антигены, распознаваемые CD8+ цитотоксическими Т-лимфоцитами (CTL), которые обычно имеют длину 8-10 аминокислот и представлены в ассоциации с молекулами MHC класса I. Пептиды, распознаваемые хелперными (CD4+) Т-клетками, представлены в ассоциации с молекулами MHC класса II и обычно длиннее (длиной 13-18 аминокислот), хотя исследования элюирования пептидов не показали явного ограничения длины пептида. Выбранные пептиды могут индуцировать циркулирующие Т-клеточные ответы у большинства пациентов, и эта вакцинация смесью пептидов является иммуногенной почти у 100% пациентов. Величина ответов Т-клеток иногда бывает значительной: 1-5% циркулирующих Т-клеток CD8 реагируют на отдельные антигены. Реакция Т-клеток на вакцины может длиться месяцами или годами, но, по крайней мере, с такой же вероятностью может быть временной, иногда снижаясь даже во время получения вакцин. Однако Т-клетки, индуцированные вакцинацией, могут распознавать и лизировать раковые клетки, экспрессирующие соответствующий белок и МНС, а пептидные вакцины индуцируют многообещающую иммуногенность.

Хотя MHC-ограничение отдельных пептидов ограничивает их использование подгруппой пациентов, существуют смеси из дюжины пептидов, ограниченных HLA-A1, A2, A3 или A11, которые могут быть приготовлены в виде стабильной смеси и могут вызывать иммунные ответы у 85% пациентов. пациентов с раком, которые экспрессируют одну или несколько из этих молекул MHC, без негативных эффектов от конкуренции между пептидами. Другой опыт подтверждает способность индуцировать ответы Т-клеток на несколько пептидов при вакцинации смесями пептидов. Поскольку антигенные пептиды легко расщепляются протеазами в организме, рецепторам, экспрессируемым на иммунных клетках, трудно идентифицировать антигенные эпитопы, и они не вызывают сильного иммунного ответа на патогены. Вакцина на основе эпитопа с разумной конструкцией состоит из пептида(ов) эпитопа, системы доставки и адъюванта. Для мультиэпитопных вакцин, поскольку традиционные носители и адъюванты связаны с низкой эффективностью, были предложены конструкции вакцин со встроенными адъювантами. Таким образом, встроенный адъювант, проявляющий как функции системы передачи, так и функции традиционного адъюванта, конструируется внутри вакцины для улучшения иммуногенности эпитопных пептидов путем стимуляции врожденного иммунного ответа, необходимого для адаптивного иммунного ответа. Для достижения этой цели эпитопы регулярно сливают с адъювантными белками или экспонируют на поверхности некоторых конкретных биоматериалов (например, липосом, наночастиц золота и поли(молочной-со-гликолевой кислоты) (PLGA)) и иммуногенности эпитопов. значительно увеличивается этим иммунным комплексом.

Дизайн исследования: Это исследование представляет собой пилотное клиническое испытание с использованием персонализированной неоантигенной пептидной вакцины. Приблизительно 100 больных раком, у которых секвенирование показало наличие неоантигенов, получат персонализированную полипептидную вакцину. Пептидные вакцины будут вводиться с адъювантом (Montanide ISA-51 VG) путем внутрикожной инъекции (~0,5 мг каждого пептида) в руку каждую неделю в течение максимум 8 недель; лечение будет прекращено в случае прогрессирования заболевания или ухудшения общего состояния пациента. Все пациенты дадут письменное информированное согласие; их данные будут закодированы и полностью анонимны. Исследование было одобрено Этическим комитетом Института регенеративной медицины и соответствовало этическим принципам Хельсинкской декларации.