新抗原肽治疗肿瘤的初步研究

基本原理：癌细胞表达可被 CD8+ 细胞毒性 T 淋巴细胞 (CTL) 识别的独特肽抗原，其长度通常为 8-10 个氨基酸，并与 I 类 MHC 分子结合呈现。 辅助 (CD4+) T 细胞识别的肽与 II 类 MHC 分子结合出现，通常更长（长度为 13-18 个氨基酸），尽管肽洗脱研究表明肽长度没有明显限制。 选定的肽可以在大多数患者中诱导循环 T 细胞反应，并且使用肽混合物进行疫苗接种对高达 100% 的患者具有免疫原性。 T 细胞反应的幅度有时很大，1-5% 的循环 CD8 T 细胞对单一抗原有反应。 T 细胞对疫苗的反应可能会持续数月或数年，但至少也可能是短暂的，有时即使仍在接种疫苗也会下降。 然而，疫苗接种诱导的 T 细胞可以识别和裂解表达相关蛋白和 MHC 的癌细胞，肽疫苗诱导有希望的免疫原性。

尽管单个肽的 MHC 限制性将它们的使用限制在一部分患者中，但是有十几种受 HLA-A1、A2、A3 或 A11 限制的肽的混合物可以制备成稳定的混合物，并且可以在 85% 的患者中诱导免疫反应表达一种或多种这些 MHC 分子的癌症患者，没有因肽之间的竞争而产生的负面影响。 其他经验支持在用肽混合物接种疫苗时诱导 T 细胞对多种肽产生反应的能力。 由于抗原肽在体内很容易被蛋白酶降解，免疫细胞上表达的受体很难识别抗原表位，对病原体不产生强烈的免疫反应。 设计合理的基于表位的疫苗由表位肽、递送系统和佐剂组成。 对于多表位疫苗，由于传统载体和佐剂的疗效不佳，因此提出了内置佐剂的疫苗设计。 因此，在疫苗中构建了一种同时具有传输系统和传统佐剂功能的内置佐剂，以通过刺激适应性免疫反应所需的先天免疫反应来提高表位肽的免疫原性。 为了实现这一目标，表位经常与佐剂蛋白融合或展示在某些特定生物材料（例如，脂质体、金纳米粒子和聚（乳酸-共-乙醇酸）（PLGA））的表面上，以及表位的免疫原性这种免疫复合物显着增加。

研究设计：本研究是一项使用个性化新抗原肽疫苗的临床试验。 大约 100 名癌症患者及其测序研究显示新抗原的存在将接受个性化多肽疫苗。 肽疫苗将与佐剂 (Montanide ISA-51 VG) 一起通过手臂皮内注射（每种肽约 0.5 毫克）每周注射一次，最多持续 8 周；如果疾病进展或患者的一般状况恶化，将停止治疗。 所有患者都将提供书面知情同意书；他们的数据将被编码并完全匿名。 该研究经再生医学研究所伦理委员会批准，符合赫尔辛基宣言的伦理准则。