Kísérleti tanulmány a neoantigén peptidekről a daganatok kezelésére

Indoklás: A rákos sejtek egyedi peptid antigéneket expresszálnak, amelyeket a CD8+ citotoxikus T-limfociták (CTL) ismernek fel, amelyek jellemzően 8-10 aminosav hosszúak, és I. osztályú MHC-molekulákkal együtt jelennek meg. A helper (CD4+) T-sejtek által felismert peptidek a II. osztályú MHC-molekulákkal együtt jelennek meg, és általában hosszabbak (13-18 aminosav hosszúak), bár a peptidelúciós vizsgálatok nem utaltak a peptid hosszának nyilvánvaló korlátozására. A kiválasztott peptidek a legtöbb betegben keringő T-sejtes választ válthatnak ki, és a peptidkeverékkel végzett vakcináció a betegek 100%-ában immunogén. A T-sejtes válaszok nagysága néha jelentős, a keringő CD8 T-sejtek 1-5%-a reagál egyetlen antigénre. A vakcinákra adott T-sejtes válaszok tartósak lehetnek hónapokig vagy évekig, de legalább olyan valószínű, hogy átmenetiek, néha még az oltás beadása közben is csökkennek. A vakcinázással indukált T-sejtek azonban képesek felismerni és lizálni a megfelelő fehérjét és MHC-t expresszáló rákos sejteket, a peptid vakcinák pedig ígéretes immunogenitást indukálnak.

Bár az egyes peptidek MHC-korlátozása a betegek egy alcsoportjára korlátozza a felhasználásukat, létezik egy tucat HLA-A1, A2, A3 vagy A11 által korlátozott peptid keveréke, amely stabil keverékként állítható elő, és 85%-ban immunválaszt indukálhat. olyan rákos betegek esetében, akik egy vagy több ilyen MHC-molekulát expresszálnak, anélkül, hogy a peptidek közötti versengés negatív hatást gyakorolna. Más tapasztalatok alátámasztják azt a képességet, hogy több peptidre is T-sejt-választ indukáljunk, ha peptidkeverékekkel vakcinázunk. Mivel az antigén peptideket a szervezetben a proteázok könnyen lebontják, az immunsejteken expresszálódó receptorok nehezen tudják azonosítani az antigén epitópokat, és nem generálnak erős immunválaszt a kórokozókkal szemben. Az ésszerű kialakítású epitóp alapú vakcina epitóp peptid(ek)ből, bejuttató rendszerből és adjuvánsból áll. A több epitópból álló vakcinák esetében, mivel a hagyományos hordozók és adjuvánsok gyenge hatékonysággal társulnak, beépített adjuvánsokat tartalmazó vakcinaterveket javasoltak. Ezért az oltóanyagon belül egy beépített adjuvánst állítanak elő, amely a transzmissziós rendszer funkcióit és egy hagyományos adjuvánst egyaránt mutatja, hogy javítsa az epitóp peptidek immunogenitását azáltal, hogy stimulálja az adaptív immunválaszhoz szükséges veleszületett immunválaszt. E cél elérése érdekében az epitópokat rendszeresen fuzionálják adjuváns fehérjékkel, vagy bizonyos bioanyagok (például liposzómák, arany nanorészecskék és poli(tej-ko-glikolsav) (PLGA)) felületén jelenítik meg őket, valamint az epitópok immunogenitását. ez az immunkomplex jelentősen növeli.

A tanulmány tervezése: Ez a kutatás egy kísérleti klinikai vizsgálat, amely személyre szabott neoantigén peptid vakcinát használ. Körülbelül 100 rákos beteg, akiknél a szekvenálási vizsgálatok kimutatták a neoantigének jelenlétét, megkapják a személyre szabott többpeptides vakcinát. A peptid vakcinákat adjuvánssal (Montanide ISA-51 VG) adják be intradermális injekció formájában (~0,5 mg mindegyik peptidből) a karba hetente, maximum 8 héten keresztül; a kezelést abba kell hagyni, ha a betegség előrehalad, vagy ha a beteg általános állapota romlik. Minden beteg írásos beleegyezését adja; adataikat kódoljuk és teljesen anonimizáljuk. A tanulmányt a Regeneratív Medicina Intézet etikai bizottsága hagyta jóvá, és megfelelt a Helsinki Nyilatkozat etikai irányelveinek.