Pilottitutkimus neoantigeenipeptideistä kasvainten hoitoon

Perustelut: Syöpäsolut ekspressoivat ainutlaatuisia peptidiantigeenejä, jotka CD8+ sytotoksiset T-lymfosyytit (CTL) tunnistavat. Ne ovat tyypillisesti 8-10 aminohapon pituisia ja joita esiintyy yhdessä luokan I MHC-molekyylien kanssa. Auttaja-T-solujen (CD4+) tunnistamat peptidit esitellään yhdessä luokan II MHC-molekyylien kanssa ja ovat yleensä pidempiä (13-18 aminohappoa pitkiä), vaikka peptidieluointitutkimukset eivät ole osoittaneet peptidin pituuden ilmeistä rajoitusta. Valitut peptidit voivat indusoida verenkierrossa olevia T-soluvasteita useimmilla potilailla, ja että rokotus peptidien seoksella on immunogeeninen jopa 100 %:lla potilaista. T-soluvasteiden suuruus on joskus huomattava, 1-5 % verenkierrossa olevista CD8-T-soluista reagoi yksittäisiin antigeeneihin. T-soluvasteet rokotteisiin voivat olla kestäviä kuukausia tai vuosia, mutta ne ovat vähintään yhtä todennäköisesti ohimeneviä, joskus heikkenevät jopa rokotteen saamisen aikana. Rokotuksen indusoimat T-solut voivat kuitenkin tunnistaa ja hajottaa asiaankuuluvaa proteiinia ja MHC:tä ilmentäviä syöpäsoluja, ja peptidirokotteet indusoivat lupaavaa immunogeenisyyttä.

Vaikka yksittäisten peptidien MHC-rajoitus rajoittaa niiden käytön tiettyyn osaryhmään potilaita, on olemassa kymmenien HLA-A1:n, A2:n, A3:n tai A11:n rajoittamien peptidien seoksia, jotka voidaan valmistaa stabiilina seoksena ja ne voivat indusoida immuunivasteita 85 %:lla. syöpäpotilaista, jotka ilmentävät yhtä tai useampaa näistä MHC-molekyylistä ilman peptidien välisen kilpailun negatiivisia vaikutuksia. Muut kokemukset tukevat kykyä indusoida T-soluvasteita useille peptideille rokotettaessa peptidiseoksilla. Koska proteaasit hajottavat antigeeniset peptidit helposti kehossa, immuunisoluissa ilmentyneiden reseptorien on vaikea tunnistaa antigeeniepitooppeja, eivätkä ne synnytä voimakasta immuunivastetta patogeeneille. Epitooppipohjainen rokote, jonka suunnittelu on järkevä, koostuu epitooppipeptideistä, antojärjestelmästä ja adjuvantista. Moniepitooppirokotteille, koska perinteiset kantajat ja adjuvantit liittyvät huonoon tehokkuuteen, on ehdotettu sisäänrakennettuja adjuvantteja sisältäviä rokotemalleja. Siksi sisäänrakennettu adjuvantti, jolla on sekä transmissiojärjestelmän että perinteisen adjuvantin toiminnot, rakennetaan rokotteeseen parantamaan epitooppipeptidien immunogeenisyyttä stimuloimalla adaptiiviseen immuunivasteeseen tarvittavaa luontaista immuunivastetta. Tämän tavoitteen saavuttamiseksi epitoopit fuusioidaan säännöllisesti adjuvanttiproteiinien kanssa tai esitetään joidenkin tiettyjen biomateriaalien pinnalla (esim. liposomit, kultananohiukkaset ja poly(maito-ko-glykolihappo) (PLGA)) ja epitooppien immunogeenisyys. tämä immuunikompleksi lisää merkittävästi.

Tutkimuksen suunnittelu: Tämä tutkimus on kliininen pilottikoe, jossa käytetään henkilökohtaista neoantigeenipeptidirokotetta. Noin 100 syöpäpotilasta, joiden sekvensointitutkimukset osoittavat neoantigeenien esiintymisen, saavat henkilökohtaisen monipeptidirokotteen. Peptidirokotteet annetaan adjuvantin (Montanide ISA-51 VG) kanssa intradermaalisella injektiolla (~0,5 mg kutakin peptidiä) käsivarteen joka viikko enintään 8 viikon ajan; hoito keskeytetään, jos sairaus etenee tai jos potilaan yleinen tila heikkenee. Kaikki potilaat antavat kirjallisen suostumuksensa; heidän tietonsa koodataan ja anonymisoidaan. Tutkimus on Regeneratiivisen lääketieteen instituutin eettisen toimikunnan hyväksymä ja Helsingin julistuksen eettisten ohjeiden mukainen.