Estudo Piloto de Peptídeos Neoantígenos para o Tratamento de Neoplasias

Justificativa: As células cancerígenas expressam antígenos peptídicos únicos reconhecidos por linfócitos T citotóxicos CD8+ (CTL), que têm tipicamente 8-10 aminoácidos de comprimento e são apresentados em associação com moléculas MHC de Classe I. Os peptídeos reconhecidos pelas células T auxiliares (CD4+) são apresentados em associação com moléculas do MHC de Classe II e geralmente são mais longos (13-18 aminoácidos de comprimento), embora estudos de eluição de peptídeos tenham indicado nenhuma restrição aparente no comprimento do peptídeo. Peptídeos selecionados podem induzir respostas de células T circulantes na maioria dos pacientes, e a vacinação com uma mistura de peptídeos é imunogênica em até 100% dos pacientes. A magnitude das respostas das células T às vezes é substancial, com 1-5% das células T CD8 circulantes reativas a antígenos únicos. As respostas das células T às vacinas podem durar meses ou anos, mas são pelo menos tão prováveis ​​de serem transitórias, às vezes diminuindo mesmo enquanto ainda estão recebendo as vacinas. No entanto, as células T induzidas pela vacinação podem reconhecer e lisar as células cancerígenas que expressam a proteína relevante e o MHC, e as vacinas peptídicas induzem uma imunogenicidade promissora.

Embora a restrição MHC de peptídeos individuais limite seu uso a um subconjunto de pacientes, existem misturas de uma dúzia de peptídeos restritos por HLA-A1, A2, A3 ou A11 que podem ser preparados como uma mistura estável e podem induzir respostas imunes em 85% de pacientes com câncer que expressam uma ou mais dessas moléculas do MHC, sem efeitos negativos da competição entre os peptídeos. Outra experiência suporta a capacidade de induzir respostas de células T a múltiplos peptídeos ao vacinar com misturas de peptídeos. Como os peptídeos antigênicos são facilmente degradados por proteases no corpo, é difícil para os receptores expressos nas células imunes identificar epítopos antigênicos, e eles não geram uma forte resposta imune aos patógenos. Uma vacina baseada em epítopo com um design razoável é composta de peptídeo(s) epítopo(s), um sistema de administração e um adjuvante. Para vacinas com múltiplos epítopos, uma vez que os carreadores e adjuvantes tradicionais estão associados a baixa eficácia, foram propostos desenhos de vacinas com adjuvantes incorporados. Portanto, um adjuvante embutido exibindo as funções de um sistema de transmissão e um adjuvante tradicional é construído dentro da vacina para melhorar a imunogenicidade dos peptídeos epítopos estimulando a resposta imune inata necessária para uma resposta imune adaptativa. Para atingir esse objetivo, os epítopos são regularmente fundidos com proteínas adjuvantes ou exibidos na superfície de alguns biomateriais específicos (por exemplo, lipossomas, nanopartículas de ouro e poli(ácido lático-co-glicólico) (PLGA)) e a imunogenicidade dos epítopos são significativamente aumentados por este complexo imune.

Desenho do estudo: Esta pesquisa é um ensaio clínico piloto usando uma vacina personalizada de peptídeo neoantígeno. Aproximadamente 100 pacientes com câncer e cujos estudos de sequenciamento mostrem a presença de neoantígenos receberão a vacina multipeptídeo personalizada. As vacinas peptídicas serão administradas com um adjuvante (Montanide ISA-51 VG) por injeção intradérmica (~0,5 mg de cada peptídeo) no braço todas as semanas por no máximo 8 semanas; o tratamento será interrompido se a doença progredir ou se houver deterioração do estado geral do paciente. Todos os pacientes darão consentimento informado por escrito; seus dados serão codificados e totalmente anonimizados. O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Regenerative Medicine Institute e em conformidade com as diretrizes éticas da Declaração de Helsinque.