Dose sous-thérapeutique de piracétam en tant que marqueur d'adhésion au traitement

Cette étude avec des volontaires sains testera une dose sous-thérapeutique de piracétam comme marqueur d'observance pour évaluer la faisabilité de son utilisation dans une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo sur l'efficacité de la dexamfétamine dans le trouble de l'usage de la cocaïne (CUD) avec trouble comorbide lié à l'utilisation d'opioïdes (essai REDUCE).

L'adhésion au médicament à l'étude dans l'essai REDUCE sera évaluée par analyse d'urine deux fois par semaine pour la présence de dexamfétamine. Pour déterminer l'observance dans le groupe placebo, les comprimés doivent être formulés avec un marqueur détectable dans l'urine. Il est nécessaire d'évaluer l'observance dans l'essai clinique puisque des stimulants seront fournis aux patients dépendants des stimulants. De plus, la surveillance de l'observance garantit que l'efficacité est établie lorsque le médicament est pris à la bonne dose et à la bonne fréquence.[1] Le non-respect des médicaments à l'étude est particulièrement problématique dans les essais impliquant la population dépendante, 10 % des participants ne prenant jamais de dose.[2] De plus, des taux d'adhésion relativement faibles (39 à 42 %) sont courants pour cette population.[3][4] L'efficacité et les effets sur l'innocuité peuvent être sous-estimés en raison du non-respect des médicaments à l'étude. Étant donné que l'adhésion au placebo s'est avérée être un prédicteur de meilleurs résultats de traitement, il est également important de l'évaluer.[5]

Plusieurs marqueurs permettant d'évaluer l'observance thérapeutique sont décrits dans la littérature.[1][7-12] Cependant, aucun de ces marqueurs précédemment utilisés n'était éligible pour une utilisation dans le cadre de la conception de l'essai clinique. Premièrement, la mesure de l'adhérence pour certains marqueurs était basée sur la coloration de l'urine (bleu de méthylène, rouge de phénol, fluorescéine, phénazopyridine) qui serait visible pour les patients inscrits à l'essai. Deuxièmement, certains marqueurs (riboflavine, quinine) sont interférés par l'apport alimentaire ou vitaminique.[1] De plus, certains marqueurs sont limités par la survenue d'effets secondaires (phénobarbital).[10][11] Enfin, la longue demi-vie des marqueurs d'adhérence bromure et digoxine ne correspondrait pas à l'analyse d'urine bihebdomadaire, où une non-observance de plusieurs jours serait masquée.[7-9] Par conséquent, un marqueur approprié pour l'essai clinique a été recherché.

Le marqueur idéal est non toxique et potentiellement détectable dans l'urine à une dose sous-thérapeutique. Par conséquent, un médicament avec une dose thérapeutique relativement élevée, une biodisponibilité élevée, une clairance rénale inchangée élevée et un métabolisme hépatique faible est favorable. Ainsi, des quantités détectables dans l'urine à une dose sous-thérapeutique seraient probables. De plus, la demi-vie du marqueur doit correspondre aux évaluations d'adhérence bihebdomadaires. De tous les médicaments autorisés aux Pays-Bas, le piracétam répondait à la plupart des critères. Piracetam est une thérapie bien tolérée et enregistrée aux Pays-Bas pour le traitement des vertiges. L'apport thérapeutique journalier est de 2400 mg avec une biodisponibilité complète, pas de métabolisme hépatique et une clairance rénale d'environ 90 %.[13] La probabilité d'interférence avec le piracétam prescrit est faible, car seuls 740 patients ont utilisé le médicament aux Pays-Bas en 2021.[14]

La dose sous-thérapeutique de piracétam a été calculée à l'aide des directives de l'EMA sur les installations de fabrication partagées.[15] Cette ligne directrice contient les limites d'acceptation de la contamination croisée entre les médicaments dans les procédés de fabrication à usages multiples. Ces limites sont basées sur l'absence d'effet thérapeutique ou toxicologique des résidus d'un médicament actif.[15] L'exposition quotidienne autorisée (PDE) est calculée à l'aide de toutes les données pharmacologiques et toxicologiques disponibles, y compris les données non cliniques et cliniques, pour dériver des seuils de sécurité. La PDE représente une dose spécifique à une substance qui est peu susceptible de provoquer des effets indésirables si une personne est exposée à ou en dessous de cette dose pendant toute sa vie. La PDE pour le piracétam a été calculée à 8 mg (annexe I). Comme les patients de l'essai clinique reçoivent un, deux ou trois comprimés placebo par jour, l'intention est d'ajouter 2,5 mg de piracétam aux comprimés placebo. Si la concentration urinaire de piracétam connue dans la littérature à un apport quotidien de 800 mg est extrapolée à 2,5 mg, une concentration urinaire mesurable de 200 ng/ml est attendue.[16] Cependant, il convient d'abord de confirmer chez des volontaires sains si des concentrations détectables de piracétam sont effectivement excrétées dans les urines.

Les références

1. Babalonis S, Hampson AJ, Lofwall MR, Nuzzo PA, Walsh SL. La quinine comme traceur potentiel de l'observance médicamenteuse : une évaluation pharmacocinétique et pharmacodynamique de la quinine seule et en association avec l'oxycodone chez l'homme. J Clin Pharmacol. 2015 décembre ;55(12):1332-43. doi : 10.1002/jcph.557. Publication en ligne le 29 juillet 2015. PMID : 26032168 ; PMCID : PMC4666817.
2. Anderson AL, Li SH, Biswas K, et al. Modafinil pour le traitement de la dépendance à la méthamphétamine. Dépendance à l'alcool. 2012 ; 120(1-3):135-141. [PubMed : 21840138]
3. Swift R, Oslin DW, Alexander M, Forman R. Surveillance de l'adhérence dans les essais de pharmacothérapie à la naltrexone : une revue systématique. J Stud Alcool Drogues. 2011 ; 72(6):1012-1018. [PubMed : 22051215]
4. Weiss RD. Adhésion à la pharmacothérapie chez les patients ayant une dépendance à l'alcool et aux opiacés. Dépendance. 2004 ; 99(11):1382-1392. [PubMed : 15500591]
5. Granger BB, Swedberg K, Ekman I, et al. Adhésion au candésartan et au placebo et résultats dans l'insuffisance cardiaque chronique dans le programme CHAEM : essai clinique contrôlé, randomisé, en double aveugle. Lancette. 2005 ; 366(9502):2005-11. [PubMed : 16338449]
6. Ritscher S, Georges C, Wunder C, Wallemacq P, Persu A, Toennes SW. Évaluation de l'adhésion aux diurétiques et aux β-bloquants par la pharmacovigilance sérique par rapport à l'analyse d'urine. Presse sanguine. 2020 oct;29(5):291-298. doi : 10.1080/08037051.2020.1763775. Publication en ligne le 13 mai 2020. PMID : 32400211.
7. Braam RL, van Uum SH, Lenders JW, Thien T. Le bromure comme marqueur de l'adhésion aux médicaments chez les patients hypertendus. Br J Clin Pharmacol. 2008 Mai;65(5):733-6. doi : 10.1111/j.1365-2125.2007.03068.x. Publication en ligne du 12 février 2008. PMID : 18279473 ; PMCID : PMC2432484.
8. Braam RL, van Uum SH, Russel FG, Swinkels DW, Thien T. Le bromure comme marqueur pour mesurer l'adhésion au traitement médicamenteux. Eur J Clin Pharmacol. avril 2006;62(4):285-90. doi : 10.1007/s00228-006-0103-5. Publication en ligne du 7 mars 2006. PMID : 16525815.
9. Mäenpää H, Javela K, Pikkarainen J, Mälkönen M, Heinonen OP, Manninen V. Doses minimales de digoxine : un nouveau marqueur de conformité aux médicaments. Eur Heart J. 1987 Oct;8 Suppl I:31-7. doi : 10.1093/eurheartj/8.suppl_i.31. PMID : 3322828.
10. Feely M, Cooke J, Price D, Singleton S, Mehta A, Bradford L, Calvert R. Phénobarbital à faible dose comme indicateur d'observance du traitement médicamenteux. Br J Clin Pharmacol. juillet 1987;24(1):77-83. doi : 10.1111/j.1365-2125.1987.tb03139.x. PMID : 3113467 ; PMCID : PMC1386283.
11. Wolff K, Hay AA, Raistrick D, Feely M. Utilisation de « phénobarbital à très faible dose » pour enquêter sur la conformité des patients à la réduction des doses de méthadone (désintoxication). J Subst Abus Treat. 1993 septoct;10(5):453-8. doi : 10.1016/0740-5472(93)90006-n. PMID : 8246320.
12. Herron AJ, Mariani JJ, Pavlicova M, Parrinello CM, Bold KW, Levin FR, Nunes EV, Sullivan MA, Raby WN, Bisaga A. Évaluation de la riboflavine comme traceur : comparaison d'une méthode qualitative à une méthode quantitative de mesure de la riboflavine. Dépendance à l'alcool. 1er février 2013;128(1-2):77-82. doi : 10.1016/j.drugalcdep.2012.08.007. Publication en ligne du 22 août 2012. PMID : 22921475 ; PMCID : PMC3556739.
13. KNMP Kennisbank. (2022). Informatorium Medicamentorum (Piracetam). Consulté le 21 décembre 2022
14. Zorginstituut Nederland (ZIN). Banque de données GIP. 2023. Disponible : Aantal gebruikers 2017-2021 voor ATC-subgroep N06BX03 : Piracetam | GIPdatabank.nl [Consulté le 23 mars 2023]
15. Agence européenne du médicament (EMA). Guide BPF de l'UE, partie I : Exigences de base pour les médicaments : Chapitre 3 : Installations de fabrication partagées. 2015. Disponible: Ligne directrice sur la fixation de limites d'exposition fondées sur la santé à utiliser dans l'identification des risques dans la fabrication de différents médicaments dans des installations partagées (europa.eu) [Consulté le 23 mars 2023]
16. Louchahi K, Tod M, Bonnardel P, Petitjean O. Détermination du piracétam dans le plasma humain et l'urine par chromatographie liquide. J Chromatogr B Biomed Appl. 20 janvier 1995 ;663(2):385-9. doi : 10.1016/0378-4347(94)00448-e. PMID : 7735487.
17. Collège ter Beoordeling Geneesmiddelen (CBG). Geneesmiddeleninformatiebank. 2023. Disponible : https://www.geneesmiddeleninformatiebank.nl/smpc/h18655_smpc.pdf [Consulté le 23 mars 2023]