Dosis subterapéutica de piracetam como marcador de adherencia al tratamiento

Este estudio con voluntarios sanos evaluará una dosis subterapéutica de piracetam como marcador de adherencia para evaluar la viabilidad de su uso en un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de la eficacia de la dexanfetamina en el trastorno por consumo de cocaína (CUD) con trastorno comórbido por consumo de opioides (REDUCE-trial).

La adherencia a la medicación del estudio en el ensayo REDUCE se evaluará mediante análisis de orina dos veces por semana para detectar la presencia de dexanfetamina. Para determinar la adherencia en el grupo placebo, los comprimidos deben formularse con un marcador detectable en la orina. Es necesario evaluar la adherencia en el ensayo clínico ya que se proporcionarán estimulantes a pacientes dependientes de estimulantes. Además, monitorear la adherencia asegura que la eficacia se establezca cuando el medicamento se toma en la dosis y frecuencia correctas.[1] La falta de adherencia a la medicación del estudio es especialmente un problema en los ensayos que involucran a la población adicta, con un 10 % de los participantes que nunca toman una dosis.[2] Además, las tasas de adherencia relativamente bajas (39-42 %) son comunes para esta población.[3][4] Los efectos de eficacia y seguridad pueden subestimarse como resultado de la falta de adherencia a la medicación del estudio. Dado que se descubrió que la adherencia al placebo predice mejores resultados del tratamiento, también es importante evaluar esto.[5]

En la bibliografía se describen varios marcadores para evaluar la adherencia a la medicación.[1][7-12] Sin embargo, ninguno de estos marcadores utilizados anteriormente fue elegible para su uso dentro del diseño del ensayo clínico. En primer lugar, la medición de la adherencia a algunos marcadores se basó en la tinción de orina (azul de metileno, rojo fenol, fluoresceína, fenazopiridina) que serían visibles para los pacientes incluidos en el ensayo. En segundo lugar, algunos marcadores (riboflavina, quinina) se ven afectados por la ingesta dietética o de vitaminas.[1] Además, algunos marcadores están limitados por la aparición de efectos secundarios (fenobarbital).[10][11] Finalmente, la larga vida media de los marcadores de adherencia bromuro y digoxina no encajaría en el análisis de orina dos veces por semana, donde se enmascararía el incumplimiento de varios días.[7-9] Por lo tanto, se buscó un marcador adecuado para el ensayo clínico.

El marcador ideal no es tóxico y es potencialmente detectable en la orina a una dosis subterapéutica. Por lo tanto, es favorable un fármaco con una dosis terapéutica relativamente alta, alta biodisponibilidad, alto aclaramiento renal sin cambios y bajo metabolismo hepático. Por lo tanto, sería probable que se detectaran cantidades detectables en la orina a dosis subterapéuticas. Además, la vida media del marcador debe coincidir con las evaluaciones de adherencia dos veces por semana. De todos los medicamentos autorizados en los Países Bajos, se encontró que el piracetam cumplía con la mayoría de los criterios. Piracetam es una terapia bien tolerada y registrada en los Países Bajos para el tratamiento del vértigo. La ingesta terapéutica diaria es de 2400 mg con biodisponibilidad completa, sin metabolismo hepático y una depuración renal de alrededor del 90 %.[13] La probabilidad de interferencia con el piracetam recetado es baja, ya que solo 740 pacientes usaron el medicamento en los Países Bajos en 2021.[14]

La dosis subterapéutica de piracetam se calculó utilizando las pautas de la EMA sobre instalaciones de fabricación compartidas.[15] Esta guía contiene límites de aceptación de contaminación cruzada entre medicamentos en procesos de fabricación multipropósito. Estos límites se basan en la ausencia de un efecto terapéutico o toxicológico de los residuos de un fármaco activo.[15] La exposición diaria permitida (PDE) se calcula utilizando todos los datos farmacológicos y toxicológicos disponibles, incluidos los datos clínicos y no clínicos, para obtener umbrales seguros. La PDE representa una dosis específica de sustancia que es poco probable que cause efectos adversos si una persona está expuesta a esta dosis o por debajo de ella durante toda su vida. La PDE para piracetam se calculó en 8 mg (Apéndice I). Como los pacientes del ensayo clínico reciben uno, dos o tres comprimidos de placebo al día, la intención es añadir 2,5 mg de piracetam a los comprimidos de placebo. Si la concentración urinaria de piracetam conocida en la bibliografía con una ingesta diaria de 800 mg se extrapola a 2,5 mg, se espera una concentración urinaria medible de 200 ng/ml.[16] Sin embargo, primero debe confirmarse en voluntarios sanos si las concentraciones detectables de piracetam se excretan realmente en la orina.

Referencias

1. Babalonis S, Hampson AJ, Lofwall MR, Nuzzo PA, Walsh SL. La quinina como un marcador potencial para la adherencia a la medicación: una evaluación farmacocinética y farmacodinámica de la quinina sola y en combinación con oxicodona en humanos. J Clin Pharmacol. 2015 diciembre;55(12):1332-43. doi: 10.1002/jcph.557. Epub 2015 29 de julio. PMID: 26032168; PMCID: PMC4666817.
2. Anderson AL, Li SH, Biswas K, et al. Modafinilo para el tratamiento de la dependencia a la metanfetamina. Drogas Alcohol Depende. 2012; 120(1-3):135-141. [PubMed: 21840138]
3. Swift R, Oslin DW, Alexander M, Forman R. Supervisión del cumplimiento en los ensayos de farmacoterapia con naltrexona: una revisión sistemática. J Stud Alcohol Drogas. 2011; 72(6):1012-1018. [PubMed: 22051215]
4. Weiss RD. Adherencia a la farmacoterapia en pacientes con dependencia de alcohol y opioides. Adiccion. 2004; 99(11):1382-1392. [PubMed: 15500591]
5. Granger BB, Swedberg K, Ekman I, et al. Adherencia a candesartán y placebo y resultados en insuficiencia cardíaca crónica en el programa CHAEM: ensayo clínico controlado, aleatorizado, doble ciego. Lanceta. 2005; 366(9502):2005-11. [PubMed: 16338449]
6. Ritscher S, Georges C, Wunder C, Wallemacq P, Persu A, Toennes SW. Evaluación de la adherencia a los diuréticos y β-bloqueadores mediante el control de drogas en suero en comparación con el análisis de orina. Prensa de Sangre. 2020 de octubre; 29 (5): 291-298. doi: 10.1080/08037051.2020.1763775. Epub 2020 13 de mayo. PMID: 32400211.
7. Braam RL, van Uum SH, Lenders JW, Thien T. Bromide como marcador de adherencia al fármaco en pacientes hipertensos. Br J Clin Pharmacol. 2008 mayo;65(5):733-6. doi: 10.1111/j.1365-2125.2007.03068.x. Epub 2008 12 de febrero. PMID: 18279473; IDPM: PMC2432484.
8. Braam RL, van Uum SH, Russel FG, Swinkels DW, Thien T. Bromide como marcador para medir la adherencia a la terapia con medicamentos. Eur J Clin Pharmacol. 2006 abril;62(4):285-90. doi: 10.1007/s00228-006-0103-5. Epub 2006 7 de marzo. PMID: 16525815.
9. Mäenpää H, Javela K, Pikkarainen J, Mälkönen M, Heinonen OP, Manninen V. Dosis mínimas de digoxina: un nuevo marcador para el cumplimiento de la medicación. Eur Heart J. 1987 Oct;8 Suplemento I:31-7. doi: 10.1093/eurheartj/8.suppl_i.31. PMID: 3322828.
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11. Wolff K, Hay AA, Raistrick D, Feely M. Uso de 'fenobarbital en dosis muy bajas' para investigar el cumplimiento en pacientes de la reducción de dosis de metadona (desintoxicación). Tratamiento de abuso de sustancia J. 1993 septiembre octubre; 10 (5): 453-8. doi: 10.1016/0740-5472(93)90006-n. PMID: 8246320.
12. Herron AJ, Mariani JJ, Pavlicova M, Parrinello CM, Bold KW, Levin FR, Nunes EV, Sullivan MA, Raby WN, Bisaga A. Evaluación de la riboflavina como sustancia trazadora: comparación de un método cualitativo con uno cuantitativo de medición de riboflavina. Drogas Alcohol Depende. 2013 1 de febrero; 128 (1-2): 77-82. doi: 10.1016/j.drugalcdep.2012.08.007. Epub 22 de agosto de 2012. PMID: 22921475; IDPM: PMC3556739.
13. KNMP Kennisbank. (2022). Informatorium Medicamentorum (Piracetam). Consultado el 21 de diciembre de 2022
14. Zorginstituut Nederland (ZIN). banco de datos GIP. 2023. Disponible: Aantal gebruikers 2017-2021 para ATC-subgroup N06BX03 : Piracetam | GIPdatabank.nl [Consultado el 23 de marzo de 2023]
15. Agencia Europea del Medicamento (EMA). Guía EU GMP parte I: requisitos básicos para medicamentos: Capítulo 3: Instalaciones de fabricación compartidas. 2015. Disponible: Directrices sobre el establecimiento de límites de exposición basados ​​en la salud para su uso en la identificación de riesgos en la fabricación de diferentes medicamentos en instalaciones compartidas (europa.eu) [Consultado el 23 de marzo de 2023]
16. Louchahi K, Tod M, Bonnardel P, Petitjean O. Determinación de piracetam en plasma humano y orina por cromatografía líquida. J Chromatogr B Biomed Appl. 20 de enero de 1995;663(2):385-9. doi: 10.1016/0378-4347(94)00448-e. PMID: 7735487.
17. College ter Beoordeling Geneesmiddelen (CBG). Geneesmiddeleninformatiebank. 2023. Disponible: https://www.geneesmiddeleninformatiebank.nl/smpc/h18655_smpc.pdf [Consultado el 23 de marzo de 2023]