Étude ouverte, monocentrique, à un seul bras, de phase 2 sur le pembrolizumab néoadjuvant en association avec le carboplatine et le paclitaxel chez des patientes atteintes d'un cancer du sein triple négatif de stade 1 cT1b-T1cN0M0

Critère d'intégration:

Les participants ne peuvent être inclus dans l'étude que si tous les critères suivants s'appliquent :

1. Les participants doivent avoir un ER négatif, un PR négatif et un HER2 négatif (TNBC) confirmés histologiquement définis comme ER <10 %, PR <10 % et HER2 négatif (conformément aux directives ASCO CAP 2018). Toute pathologie sera confirmée au campus MD Anderson Houston. Les participants atteints de tumeurs désignées comme HER2 équivoques (conformément aux directives ASCO CAP) sont éligibles si, en raison du médecin traitant, le patient n'est pas considéré comme candidat à une thérapie ciblée sur HER2. Les participants atteints d'une maladie faiblement ER ou PR positive, définie comme ER et/ou PR entre 1 et 9 % par immunohistochimie, sont éligibles si le médecin traitant considère les participants non éligibles à un traitement endocrinien adjuvant.
2. Tumeur anatomique AJCC 8 Stade 1 T1b-T1c, N0, M0. Tous les participants présentant des ganglions cliniquement suspects doivent subir une biopsie au trocart ou à l'aiguille fine selon la pratique clinique standard pour évaluer pathologiquement au moins 1 ganglion index suspect. Les participants présentant des ganglions suspects dont la biopsie est négative seront éligibles.
3. Les participants hommes/femmes âgés d'au moins 18 ans le jour de la signature du consentement éclairé avec un diagnostic histologiquement confirmé de TNBC T1b-T1cN0M0 de stade 1 seront inscrits dans cette étude.
4. Participants masculins : Un participant masculin doit accepter d'utiliser une contraception telle que détaillée à l'Annexe 2 de ce protocole pendant la période de traitement et pendant au moins 120 jours, correspondant au temps nécessaire pour éliminer tout traitement(s) à l'étude (par exemple 5 demi-vies terminales pour le pembrolizumab et/ou tout comparateur/combinaison actif) plus 90 jours supplémentaires (un cycle de spermatogenèse) pour les traitements à l'étude présentant des preuves de génotoxicité à n'importe quelle dose après la dernière dose du traitement à l'étude et s'abstenir de donner du sperme pendant cette période.

5. Participantes : Une participante est éligible à participer si elle n'est pas enceinte (voir l'annexe 2), si elle n'allaite pas et qu'au moins une des conditions suivantes s'applique :

   1. Pas une femme en âge de procréer (WOCBP) telle que définie à l'annexe 2 OU
   2. Un WOCBP qui s'engage à suivre les directives contraceptives de l'annexe 2 pendant la période de traitement et pendant au moins 120 jours (correspondant au temps nécessaire pour éliminer tout traitement à l'étude (pembrolizumab et/ou tout comparateur/association actif) plus 30 jours ( un cycle menstruel) pour les traitements à l'étude présentant un risque de génotoxicité après la dernière dose du traitement à l'étude.
6. Les participants qui ont des EI dus à des thérapies anticancéreuses antérieures doivent avoir récupéré jusqu'à ≤Grade 1 ou niveau de référence. Les participants présentant des EI liés au système endocrinien qui sont correctement traités par remplacement hormonal ou les participants qui ont une neuropathie ≤Grade 2 sont éligibles.
7. Le participant fournit un consentement éclairé écrit pour l'essai.
8. Un échantillon de tissu tumoral archivé ou une biopsie nouvellement obtenue [par carottage, incision ou excision] d'une lésion tumorale non irradiée auparavant a été fourni. Les blocs de tissus fixés au formol et inclus en paraffine (FFPE) sont préférés aux lames. Les biopsies nouvellement obtenues sont préférées aux tissus archivés.
9. Avoir un indice de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 1 (annexe 3). L'évaluation de l'ECOG doit être effectuée dans les 7 jours précédant la première dose d'intervention à l'étude.
10. Avoir une fonction organique adéquate telle que définie dans le tableau suivant (Tableau 3). Les échantillons doivent être collectés dans les 10 jours précédant le début de l'intervention de l'étude.
11. Les participants non anglophones peuvent s'inscrire à l'étude à condition qu'ils parlent une langue pour laquelle l'interprétation peut être assurée par un interprète agréé, en personne ou virtuellement.

12. Critères pour les participants séropositifs connus.

    1. Les participants séropositifs sont éligibles s'ils ont un VIH bien contrôlé avec une charge virale négative sous TAR et ne doivent pas avoir eu d'infections opportunistes définissant le SIDA au cours des 12 derniers mois suivant le début du traitement de l'étude C1D1.
    2. Les tests de dépistage du VIH ne sont pas requis sauf :

    je. Antécédents connus de VIH ii. Tel que mandaté par les autorités sanitaires locales

13. Critères pour les participants connus positifs aux hépatites B et C Les tests de dépistage des hépatites B et C ne sont pas requis sauf si :

    • Antécédents connus d’infection par le VHB ou le VHC
    • Tel que mandaté par les autorités sanitaires locales 13.1 Participants positifs à l'hépatite B
    • Les participants qui sont positifs pour l'AgHBs sont éligibles s'ils ont reçu un traitement antiviral contre le VHB pendant au moins 4 semaines et ont une charge virale VHB indétectable avant la randomisation.
    • Les participants doivent rester sous traitement antiviral tout au long de l'intervention de l'étude et suivre les directives locales pour le traitement antiviral contre le VHB après la fin de l'intervention de l'étude. 13.2 Les participants ayant des antécédents d'infection par le VHC sont éligibles si la charge virale du VHC est indétectable lors du dépistage.
    • Les participants doivent avoir terminé un traitement antiviral curatif au moins 4 semaines avant la randomisation.

Tableau 3 Fonction adéquate des organes Valeurs de laboratoire Valeur de laboratoire du système Hématologique Nombre absolu de neutrophiles (NAN) = ≥1 500/µL Plaquettes = ≥100 000/µL Hémoglobine = ≥9,0 g/dL ou ≥5,6 mmol/La Créatinine rénale OU Clairance de la créatinine mesurée ou calculéeb (le DFG peut également être utilisé à la place de la créatinine ou de la ClCr) = ≤1,5 ​​× LSN OU ≥30 mL/min pour les participants ayant des taux de créatinine >1,5 × institutionnels LSN Hépatique Bilirubine totale = ≤ 1,5 × LSN OU bilirubine directe ≤ LSN pour les participants présentant des taux de bilirubine totale > 1,5 × LSN AST (SGOT) et ALT (SGPT) = ≤ 2,5 × LSN (≤ 5 × LSN pour les participants présentant des métastases hépatiques) Coagulation Rapport international normalisé (INR) OU temps de prothrombine (PT) Temps de céphaline activée (aPTT) = ≤ 1,5 × LSN, sauf si le participant reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou le aPTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants ALT (SGPT) = alanine aminotransférase (transaminase glutamique pyruvique sérique); AST (SGOT) = aspartate aminotransférase (transaminase glutamique oxaloacétique sérique) ; GFR = débit de filtration glomérulaire ; LSN = limite supérieure de la normale. a Les critères doivent être remplis sans dépendance à l'érythropoïétine et sans transfusion de concentrés de globules rouges (pRBC) au cours des 2 dernières semaines. b La clairance de la créatinine (ClCr) doit être calculée selon la norme institutionnelle. Remarque : Ce tableau comprend les exigences en matière de valeur de laboratoire définissant l'éligibilité pour le traitement ; les exigences en matière de valeurs de laboratoire doivent être adaptées conformément aux réglementations et directives locales pour l’administration de chimiothérapies spécifiques.

Critère d'exclusion:

Les participants sont exclus de l'étude si l'un des critères suivants s'applique :

1. Cancer du sein triple négatif de stade 2, 3 ou 4
2. Cancer du sein positif aux récepteurs hormonaux et/ou au facteur de croissance épidermique humain 2 (HER 2) positif
3. Un WOCBP qui a un test de grossesse urinaire positif dans les 72 heures précédant la dose du médicament à l'étude (voir Annexe 2). Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.
4. A déjà reçu un traitement avec un agent anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 ou avec un agent dirigé vers un autre récepteur de lymphocytes T stimulateur ou co-inhibiteur (par exemple, CTLA-4, OX- 40, CD137).
5. A déjà reçu un traitement anticancéreux systémique comprenant des agents expérimentaux dans les 4 semaines précédant l'attribution du traitement.
6. A déjà reçu une radiothérapie dans les 2 semaines suivant le début de l'intervention à l'étude ou des toxicités liées aux radiations nécessitant des corticostéroïdes. Remarque : Deux semaines ou moins de radiothérapie palliative pour les maladies non liées au SNC, avec un sevrage d'une semaine, sont autorisées.
7. A reçu un vaccin vivant ou un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose de l'intervention de l'étude. L'administration de vaccins tués est autorisée.
8. A reçu un agent expérimental ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant l'administration de l'intervention de l'étude.
9. A un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique chronique (à une dose supérieure à 10 mg par jour d'équivalent prednisone) ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
10. Tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou a nécessité un traitement actif au cours des 3 dernières années. Remarque : les participants atteints d'un carcinome basocellulaire de la peau, d'un carcinome épidermoïde de la peau ou d'un carcinome in situ, à l'exclusion du carcinome in situ de la vessie, qui ont subi un traitement potentiellement curatif ne sont pas exclus.
11. A des métastases actives connues du SNC et/ou une méningite carcinomateuse.
12. Présente une hypersensibilité sévère (≥Grade 3) à l'un des composants ou à l'un de ses excipients utilisés dans les traitements de l'étude.
13. Souffre d'une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années, sauf un traitement substitutif (par exemple, thyroxine, insuline ou corticostéroïde physiologique)
14. A des antécédents de pneumopathie/maladie pulmonaire interstitielle (non infectieuse) nécessitant des stéroïdes ou a actuellement une pneumopathie/maladie pulmonaire interstitielle.
15. A une infection active nécessitant un traitement systémique pendant> 14 jours à compter du début du traitement de l'étude C1D1.

16. Infection active concomitante par l'hépatite B (définie comme un ADN du VHB positif et/ou détectable pour l'AgHBs) et par le virus de l'hépatite C (définie comme un ARN du VHC positif et détectable contre l'Ab anti-VHC). Remarque : Les tests de dépistage des hépatites B et C ne sont pas requis sauf si :

    • Antécédents connus d’infection par le VHB et le VHC
    • Tel que mandaté par les autorités sanitaires locales
17. Ne s’est pas correctement remis d’une intervention chirurgicale majeure ou présente des complications chirurgicales persistantes.
18. A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie, anomalie de laboratoire ou autre circonstance susceptible de fausser les résultats de l'étude, d'interférer avec la participation du participant pendant toute la durée de l'étude, de telle sorte que cela n'est pas dans le meilleur intérêt de le participant à participer, de l'avis de l'investigateur traitant.
19. A des troubles psychiatriques ou de toxicomanie connus qui pourraient interférer avec la coopération avec les exigences du procès.
20. Est enceinte ou allaitante ou prévoit de concevoir ou d'avoir des enfants pendant la durée prévue de l'étude, en commençant par la visite de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement d'essai.
21. A subi une greffe allogénique de tissu/organe solide.
22. Participants présentant les contre-indications suivantes au traitement par la doxorubicine : infarctus du myocarde récent ; insuffisance myocardique sévère ; arythmies sévères; traitement antérieur avec des doses cumulatives complètes de doxorubicine, de daunorubicine, d'idarubicine et/ou d'autres anthracyclines et anthracènedione.