Offene, einarmige Phase-2-Studie mit einem Zentrum und neoadjuvantem Pembrolizumab in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel bei Patienten mit dreifach negativem cT1b-T1cN0M0-Brustkrebs im Stadium 1

Einschlusskriterien:

Teilnehmer können nur dann in die Studie aufgenommen werden, wenn alle der folgenden Kriterien zutreffen:

1. Teilnehmer müssen histologisch bestätigtes ER-negatives, PR-negatives und HER2-negatives Ergebnis (TNBC) haben, definiert als ER<10 %, PR<10 % und HER2-negativ (gemäß den ASCO CAP-Richtlinien von 2018). Alle Pathologien werden am MD Anderson Houston Campus bestätigt. Teilnehmer mit Tumoren, die als HER2-ambivalent eingestuft sind (gemäß ASCO CAP-Richtlinien), sind teilnahmeberechtigt, wenn der Patient im Hinblick auf den behandelnden Arzt nicht als Kandidat für eine HER2-zielgerichtete Therapie angesehen wird. Teilnehmer mit einer schwach ER- oder PR-positiven Erkrankung, definiert als ER und/oder PR zwischen 1 und 9 % laut Immunhistochemie, sind teilnahmeberechtigt, wenn der behandelnde Arzt der Ansicht ist, dass die Teilnehmer für eine adjuvante endokrine Therapie nicht geeignet sind.
2. AJCC 8 anatomischer Tumor Stadium 1 T1b-T1c, N0, M0. Alle Teilnehmer mit klinisch verdächtigen Knoten müssen sich gemäß der klinischen Standardpraxis einer Kern- oder Feinnadelbiopsie unterziehen, um mindestens einen verdächtigen Indexknoten pathologisch zu beurteilen. Teilnahmeberechtigt sind Teilnehmer mit verdächtigen Knoten, die biopsie-negativ sind.
3. Männliche/weibliche Teilnehmer, die am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung mindestens 18 Jahre alt sind und eine histologisch bestätigte Diagnose von T1b-T1cN0M0 TNBC im Stadium 1 haben, werden in diese Studie aufgenommen.
4. Männliche Teilnehmer: Ein männlicher Teilnehmer muss zustimmen, während des Behandlungszeitraums und für mindestens 120 Tage eine Empfängnisverhütung gemäß Anhang 2 dieses Protokolls anzuwenden, was der Zeit entspricht, die zum Ausschließen jeglicher Studienbehandlung(en) erforderlich ist (z. B. 5 terminale Halbwertszeiten). für Pembrolizumab und/oder einen aktiven Vergleichspräparat/eine aktive Kombination) plus weitere 90 Tage (ein Spermatogenesezyklus) für Studienbehandlungen mit Anzeichen einer Genotoxizität bei jeder Dosis nach der letzten Dosis der Studienbehandlung und unterlassen Sie während dieses Zeitraums die Spende von Spermien.

5. Weibliche Teilnehmer: Eine weibliche Teilnehmerin ist zur Teilnahme berechtigt, wenn sie nicht schwanger ist (siehe Anhang 2), nicht stillt und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft:

   1. Keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) gemäß Definition in Anhang 2 OR
   2. Ein WOCBP, der sich bereit erklärt, die Verhütungsempfehlungen in Anhang 2 während des Behandlungszeitraums und für mindestens 120 Tage zu befolgen (entspricht der Zeit, die benötigt wird, um jegliche Studienbehandlung(en) (Pembrolizumab und/oder ein beliebiges aktives Vergleichspräparat/eine aktive Kombination) zu eliminieren, plus 30 Tage ( ein Menstruationszyklus) für Studienbehandlungen mit dem Risiko einer Genotoxizität nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.
6. Teilnehmer, die aufgrund früherer Krebstherapien Nebenwirkungen haben, müssen sich auf ≤ Grad 1 oder den Ausgangswert erholt haben. Teilnahmeberechtigt sind Teilnehmer mit endokrinbedingten Nebenwirkungen, die ausreichend mit Hormonersatz behandelt werden, oder Teilnehmer mit einer Neuropathie ≤ Grad 2.
7. Der Teilnehmer gibt eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie ab.
8. Es wurde eine archivierte Tumorgewebeprobe oder eine neu gewonnene [Kern-, Inzisions- oder Exzisions-]Biopsie einer Tumorläsion bereitgestellt, die zuvor nicht bestrahlt wurde. Formalinfixierte, in Paraffin eingebettete (FFPE) Gewebeblöcke werden gegenüber Objektträgern bevorzugt. Neu gewonnene Biopsien werden archiviertem Gewebe vorgezogen.
9. Sie haben einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 1 (Anhang 3). Die Auswertung des ECOG muss innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienintervention erfolgen.
10. Sie müssen über eine ausreichende Organfunktion verfügen, wie in der folgenden Tabelle definiert (Tabelle 3). Die Proben müssen innerhalb von 10 Tagen vor Beginn der Studienintervention entnommen werden.
11. Teilnehmer, die kein Englisch sprechen, können sich für die Studie anmelden, sofern sie eine Sprache sprechen, für die die Verdolmetschung durch einen lizenzierten Dolmetscher entweder persönlich oder virtuell erfolgen kann.

12. Kriterien für bekanntermaßen HIV-positive Teilnehmer.

    1. Teilnehmer mit HIV sind teilnahmeberechtigt, wenn sie eine gut kontrollierte HIV-Infektion mit negativer Viruslast bei ART haben und innerhalb der letzten 12 Monate nach Beginn der C1D1-Studienbehandlung keine AIDS-definierenden opportunistischen Infektionen gehabt haben dürfen.
    2. HIV-Screening-Tests sind nicht erforderlich, es sei denn:

    ich. Bekannte Vorgeschichte von HIV II. Wie von der örtlichen Gesundheitsbehörde vorgeschrieben

13. Kriterien für bekanntermaßen Hepatitis B- und C-positive Teilnehmer. Hepatitis B- und C-Screeningtests sind nicht erforderlich, es sei denn:

    • Bekannte Vorgeschichte einer HBV- oder HCV-Infektion
    • Wie von der örtlichen Gesundheitsbehörde vorgeschrieben 13.1 Hepatitis-B-positive Teilnehmer
    • Teilnehmer, die HBsAg-positiv sind, sind teilnahmeberechtigt, wenn sie mindestens 4 Wochen lang eine antivirale HBV-Therapie erhalten haben und vor der Randomisierung eine nicht nachweisbare HBV-Viruslast aufweisen.
    • Die Teilnehmer sollten während der gesamten Studienintervention weiterhin eine antivirale Therapie erhalten und nach Abschluss der Studienintervention die lokalen Richtlinien für die antivirale HBV-Therapie befolgen. 13.2 Teilnehmer mit einer HCV-Infektion in der Vorgeschichte sind teilnahmeberechtigt, wenn die HCV-Viruslast beim Screening nicht nachweisbar ist.
    • Die Teilnehmer müssen mindestens 4 Wochen vor der Randomisierung eine kurative antivirale Therapie abgeschlossen haben.

Tabelle 3 Laborwerte für angemessene Organfunktion Systemlaborwert Hämatologische Absolute Neutrophilenzahl (ANC) = ≥1500/µL Blutplättchen = ≥100.000/µL Hämoglobin = ≥9,0 g/dl oder ≥5,6 mmol/La renales Kreatinin ODER gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (GFR kann auch anstelle von Kreatinin oder CrCl verwendet werden) = ≤1,5 ​​× ULN ODER ≥30 ml/min für Teilnehmer mit Kreatininspiegeln >1,5 × institutionell ULN Hepatisches Gesamtbilirubin = ≤ 1,5 × ULN ODER direktes Bilirubin ≤ ULN für Teilnehmer mit Gesamtbilirubinwerten > 1,5 × ULN AST (SGOT) und ALT (SGPT) = ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN für Teilnehmer mit Lebermetastasen) Koagulation Internationales normalisiertes Verhältnis (INR) ODER Prothrombinzeit (PT) Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) = ≤ 1,5 × ULN, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder aPTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien ALT (SGPT) = liegt Alanin-Aminotransferase (Serum-Glutamat-Brenztraubentransaminase); AST (SGOT) = Aspartataminotransferase (Serum-Glutamin-Oxalessigsäure-Transaminase); GFR = glomeruläre Filtrationsrate; ULN = Obergrenze des Normalwerts. a Die Kriterien müssen ohne Erythropoietin-Abhängigkeit und ohne Transfusion von Erythrozytenkonzentraten (pRBC) innerhalb der letzten 2 Wochen erfüllt werden. b Die Kreatinin-Clearance (CrCl) sollte gemäß institutionellem Standard berechnet werden. Hinweis: Diese Tabelle enthält die anspruchsbestimmenden Laborwertanforderungen für die Behandlung; Die Laborwertanforderungen sollten gemäß den örtlichen Vorschriften und Richtlinien für die Verabreichung spezifischer Chemotherapien angepasst werden.

Ausschlusskriterien:

Teilnehmer werden von der Studie ausgeschlossen, wenn eines der folgenden Kriterien zutrifft:

1. Stadium 2, 3 oder 4 Dreifach negativer Brustkrebs
2. Hormonrezeptor-positiver und/oder humaner epidermaler Wachstumsfaktor 2 (HER 2) positiver Brustkrebs
3. Ein WOCBP, der innerhalb von 72 Stunden vor der Dosis des Studienmedikaments einen positiven Urin-Schwangerschaftstest hat (siehe Anhang 2). Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serumschwangerschaftstest erforderlich.
4. Hat zuvor eine Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Wirkstoff oder mit einem Wirkstoff erhalten, der auf einen anderen stimulierenden oder koinhibitorischen T-Zell-Rezeptor gerichtet ist (z. B. CTLA-4, OX- 40, CD137).
5. Hat innerhalb von 4 Wochen vor der Zuteilung der Therapie zuvor eine systemische Krebstherapie einschließlich Prüfpräparaten erhalten.
6. Hat innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Studienintervention eine vorherige Strahlentherapie oder strahlenbedingte Toxizitäten erhalten, die Kortikosteroide erfordern. Hinweis: Zwei Wochen oder weniger palliative Strahlentherapie bei Nicht-ZNS-Erkrankungen mit einer einwöchigen Auswaschphase sind zulässig.
7. Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienintervention einen Lebendimpfstoff oder einen attenuierten Lebendimpfstoff erhalten. Die Verabreichung von Totimpfstoffen ist erlaubt.
8. Hat innerhalb von 4 Wochen vor der Durchführung der Studienintervention ein Prüfpräparat erhalten oder ein Prüfgerät verwendet.
9. Hat eine Diagnose einer Immunschwäche oder erhält eine chronische systemische Steroidtherapie (in einer Dosierung von mehr als 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag) oder eine andere Form einer immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
10. Bekannte zusätzliche bösartige Erkrankung, die fortschreitet oder innerhalb der letzten 3 Jahre eine aktive Behandlung erforderte. Hinweis: Teilnehmer mit Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ, ausgenommen Carcinoma in situ der Blase, die sich einer potenziell kurativen Therapie unterzogen haben, sind nicht ausgeschlossen.
11. Es sind aktive ZNS-Metastasen und/oder karzinomatöse Meningitis bekannt.
12. Hat eine schwere Überempfindlichkeit (≥ Grad 3) gegen einen der Bestandteile oder einen seiner Hilfsstoffe, die in den Studienbehandlungen verwendet werden.
13. Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung mit Ausnahme einer Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroide) erforderte
14. Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis/interstitieller Lungenerkrankung, die Steroide erforderte, oder hat eine aktuelle Pneumonitis/interstitielle Lungenerkrankung.
15. Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie für mehr als 14 Tage nach Beginn der C1D1-Studienbehandlung erfordert.

16. Gleichzeitige aktive Infektion mit Hepatitis B (definiert als HBsAg-positive und/oder nachweisbare HBV-DNA) und Hepatitis-C-Virus (definiert als Anti-HCV-Ab-positive und nachweisbare HCV-RNA). Hinweis: Hepatitis B- und C-Screening-Tests sind nicht erforderlich, es sei denn:

    • Bekannte Vorgeschichte einer HBV- und HCV-Infektion
    • Wie von der örtlichen Gesundheitsbehörde vorgeschrieben
17. Hat sich von einer größeren Operation nicht ausreichend erholt oder hat anhaltende chirurgische Komplikationen.
18. Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie oder einen anderen Umstand, der die Ergebnisse der Studie verfälschen könnte oder die Teilnahme des Teilnehmers für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen könnte, so dass dies nicht im besten Interesse von ist Der Teilnehmer muss nach Meinung des behandelnden Prüfarztes teilnehmen.
19. Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit bei den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
20. Ist schwanger oder stillt oder erwartet innerhalb der geplanten Dauer der Studie, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Probebehandlung, schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen.
21. Hatte eine allogene Gewebe-/Organtransplantation.
22. Teilnehmer mit den folgenden Kontraindikationen für die Doxorubicin-Therapie: kürzlich aufgetretener Myokardinfarkt; schwere Myokardinsuffizienz; schwere Arrhythmien; vorherige Behandlung mit vollständigen kumulativen Dosen von Doxorubicin, Daunorubicin, Idarubicin und/oder anderen Anthrazyklinen und Anthracendion.