M-CHOP dans le syndrome de Richter (GELLC-9Richter)

Critère d'intégration:

• Les patients répondant à tous les critères d'inclusion suivants seront éligibles pour participer à l'étude :

  1. Capable de donner un consentement éclairé signé comme décrit dans la section 13.2, qui inclut le respect des exigences et restrictions énumérées dans le formulaire de consentement éclairé et ce protocole.
  2. Âgé entre 18 et 79 ans au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé
  3. Capacité à se conformer au protocole et aux procédures de l'étude et aux hospitalisations requises, selon le jugement de l'investigateur.
  4. Statut de performance (PS) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2.
  5. Patients adultes atteints du syndrome de Richter non traité et prouvé histologiquement, diffusant de grandes variantes de cellules B, selon les critères de l'OMS de 2008 (Swerdlow SH, 2008).
  6. Dépistage des preuves par cytométrie en flux ou immunohistochimie (IHC) d'une maladie CD20 positive selon l'examen central (une faible expression de CD20 est acceptable)

  7. Fonction adéquate de la BM, indépendante du facteur de croissance ou de la transfusion lors du dépistage, comme suit, sauf si la cytopénie est clairement due à une atteinte médullaire de la LLC :

     1. Numération plaquettaire ≥75 x 109/L ; en cas de thrombocytopénie clairement due à une atteinte médullaire de la LLC (à la discrétion de l'investigateur), la numération plaquettaire doit être ≥ 30 x 109/L.
     2. NAN ≥1 x 109/L sauf si la neutropénie est clairement due à une atteinte médullaire de la LLC (à la discrétion de l'investigateur)
     3. Hémoglobine totale ≥ 9 g/dL, sauf si l'anémie est due à une atteinte médullaire de la LLC (à la discrétion de l'investigateur)
  8. Clairance de la créatinine mesurée ou estimée ≥ 45 ml/min par la méthode standard de l'établissement.
  9. Espérance de vie > 3 mois

  10. Pour les femmes en âge de procréer (WOCBP) : accord de rester abstinente (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou d'utiliser des méthodes contraceptives entraînant un taux d'échec < 1 % par an, et accord de s'abstenir de donner des ovules, pendant la période de traitement et pendant au moins 3 mois après la dernière dose de mosunetuzumab et 3 mois après la dernière dose de tocilizumab (le cas échéant).

      1. Il est recommandé de rester abstinent ou d'utiliser une contraception pendant 12 mois après la dernière dose de cyclophosphamide, de doxorubicine ou de vincristine.
      2. Une femme est considérée comme étant en âge de procréer (WOCBP) si elle a des règles postménarchiques, n'a pas atteint un état postménopausique (≥ 12 mois continus d'aménorrhée sans autre cause identifiée que la ménopause) et n'est pas définitivement stérile en raison d'une intervention chirurgicale (c.-à-d. ablation des ovaires, des trompes de Fallope et/ou de l'utérus) ou une autre cause déterminée par l'investigateur (par exemple, agénésie müllérienne). La définition du potentiel de procréation peut être adaptée pour être alignée sur les directives ou réglementations locales.

Des exemples de méthodes contraceptives avec un taux d'échec < 1 % par an comprennent la ligature bilatérale des trompes, la stérilisation masculine, les contraceptifs hormonaux qui inhibent l'ovulation, les dispositifs intra-utérins libérant des hormones et les dispositifs intra-utérins en cuivre.

Critère d'exclusion:

1. Enceinte ou allaitante ou ayant l'intention de devenir enceinte pendant l'étude ou dans les 3 mois suivant la dernière dose de mosunetuzumab.

   a) WOCBP doit avoir un résultat de test de grossesse sérique négatif dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude. Si un test de grossesse sérique n'a pas été effectué dans les 14 jours précédant le premier traitement à l'étude, un résultat négatif au test de grossesse urinaire (effectué dans les 7 jours précédant le traitement à l'étude) doit être disponible.

2. Participants ayant reçu l'un des traitements suivants avant l'entrée à l'étude :

   a) Traitement par mosunetuzumab ou d'autres anticorps bispécifiques dirigés contre CD20/CD3.

3. Participants ayant reçu l'un des traitements suivants, qu'ils soient expérimentaux ou approuvés, administrés pour traiter la RS, dans les délais respectifs précédant le début du traitement à l'étude :

   1. SCT autologue dans les 100 jours précédant la première administration de mosunetuzumab.
   2. Greffe allogénique de cellules souches pour la LLC
   3. Thérapie par cellules CAR-T pour la LLC dans les 100 jours précédant le premier traitement à l'étude
   4. Un traitement systémique aux corticostéroïdes ≤ 20 mg/jour de prednisone ou équivalent pour contrôler les symptômes liés à la progression de la maladie pendant un maximum de 5 jours avant de commencer le C1D1 et les corticostéroïdes inhalés sont autorisés.
4. Atteinte du système nerveux central (SNC) documentée par cytologie ou imagerie du liquide céphalo-rachidien.
5. Transformation de la LLC en leucémie prolymphocytaire.

6. Antécédents de tumeur maligne, à l'exception des affections énumérées ci-dessous si les patients se sont rétablis des effets secondaires aigus résultant d'un traitement antérieur :

   1. Tumeurs malignes traitées à visée curative et sans maladie active connue présente pendant ≥ 2 ans avant l'inscription.
   2. Cancer de la peau autre que le mélanome ou lentigo malin traité de manière adéquate sans signe de maladie.
   3. Carcinome cervical in situ correctement traité sans signe de maladie.
   4. Cancer de la prostate localisé de bas grade, de stade précoce, traité chirurgicalement/de manière adéquate, sans signe de maladie.

7. L’une des anomalies de laboratoire suivantes :

   1. Clairance de la créatinine calculée < 45 ml/min (par la méthode standard institutionnelle.).
   2. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) < 1,0 x 109/L, sauf si secondaire à une atteinte de la moelle osseuse par LLC.
   3. Numération plaquettaire <75 x 109/L, sauf si la thrombocytopénie est clairement due à une atteinte médullaire de la LLC (à la discrétion de l'investigateur) pour laquelle les critères d'exclusion seraient une numération plaquettaire < 30 x 109/L.
   4. Aspartate aminotransférase sérique (AST)/glutamique-oxaloacétiquetransaminase sérique (SGOT) ou alanine transaminase (ALT)/glutamate pyruvate transaminase sérique (SGPT) > 2,5 x limite supérieure de la normale (LSN).
   5. Bilirubine totale sérique > 1,5 x LSN, sauf en cas de syndrome de Gilbert.
8. Antécédents de réactions allergiques ou anaphylactiques sévères à un traitement par anticorps monoclonaux humanisés ou murins (ou à des protéines de fusion liées aux anticorps recombinants)
9. Contre-indication au tocilizumab.

10. Présence de toute maladie auto-immune, y compris une anémie hémolytique auto-immune ou une thrombocytopénie auto-immune active au moment de la première dose de traitement.

    a) Les participants ayant des antécédents de purpura thrombocytopénique immunitaire lié à une maladie ou d'anémie hémolytique auto-immune peuvent être éligibles.

11. Antécédents de maladie auto-immune, y compris, mais sans s'y limiter, myasthénie grave, myosite, hépatite auto-immune, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, maladie inflammatoire de l'intestin, thrombose vasculaire associée au syndrome des antiphospholipides, granulomatose de Wegener, syndrome de Sjögren, syndrome de Guillain-Barré, syndrome multiple sclérose, vascularite ou glomérulonéphrite. Les exceptions incluent les éléments suivants :

    1. Les participants ayant des antécédents d'hypothyroïdie auto-immune et recevant une dose stable d'hormone thyroïdienne de remplacement peuvent être éligibles.
    2. Les participants atteints de diabète sucré de type 1 contrôlé qui suivent un régime d'insuline sont éligibles pour l'étude.
    3. Les participants ayant des antécédents lointains ou une maladie auto-immune bien contrôlée, avec un intervalle sans traitement depuis un traitement immunosuppresseur pendant 12 mois peuvent être éligibles après examen et discussion avec les coordinateurs.
12. Histoire de la transplantation d'organes solides
13. Participants présentant des infections nécessitant un traitement IV avec des antibiotiques ou une hospitalisation (grade 3 ou 4) au cours des 4 dernières semaines précédant l'inscription ou une infection bactérienne, virale (y compris le SRAS-CoV-2), fongique, mycobactérienne, parasitaire ou autre active connue (à l'exclusion infections fongiques des lits des ongles) au moment de l'inscription à l'étude.
14. Antécédents de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) confirmée
15. Test sérologique VIH positif lors du dépistage
16. Résultats de tests positifs pour l'infection chronique par l'hépatite B (définie comme une sérologie positive pour l'antigène de surface de l'hépatite B [AgHBs]). Les participants ayant une infection occulte ou antérieure par l'hépatite B (définie comme un anticorps anti-hépatite B total positif et un AgHBs négatif) peuvent être inclus si l'ADN du virus de l'hépatite B (VHB) est indétectable au moment du dépistage. Ces participants doivent être disposés à subir des tests ADN mensuels et un traitement antiviral prophylactique approprié comme indiqué.
17. Infection aiguë ou chronique par le virus de l’hépatite C (VHC). Les participants qui sont positifs aux anticorps anti-VHC doivent être négatifs pour le VHC par réaction en chaîne par polymérase (PCR) pour être éligibles à la participation à l'étude.
18. Infection chronique active connue ou suspectée par le virus Epstein Barr (CAEBV).
19. Patients ayant des antécédents de syndrome d'activation des macrophages (MAS)/lymphohistiocytose hémophagocytaire (HLH)
20. A reçu un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude, ou chez qui il est prévu qu'un tel vaccin vivant atténué sera nécessaire pendant la période d'étude ou dans les 5 mois après la dernière dose du traitement à l'étude.
21. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) <50 % par acquisition multiple (MUGA) ou échocardiogramme.

22. Preuve de toute maladie concomitante importante qui pourrait affecter le respect du protocole ou l'interprétation des résultats, y compris, mais sans s'y limiter :

    1. maladie cardiovasculaire importante (par exemple, maladie cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association, infarctus du myocarde au cours des 3 mois précédents, arythmie instable ou angine instable)
    2. maladie pulmonaire importante (telle qu'une maladie pulmonaire obstructive ou des antécédents de bronchospasme)
    3. antécédents cliniquement significatifs de maladie du foie, y compris une hépatite virale ou autre, ou une cirrhose.
    4. antécédents actuels ou passés de maladie du SNC, comme un accident vasculaire cérébral, l'épilepsie, une vascularite du SNC ou une maladie neurodégénérative.
    5. Les participants ayant des antécédents d'accident vasculaire cérébral qui n'ont pas subi d'accident vasculaire cérébral ou d'accident ischémique transitoire au cours de la dernière année et n'ont aucun déficit neurologique résiduel jugé par l'investigateur sont autorisés.
    6. Les participants ayant des antécédents d'épilepsie et n'ayant eu aucune crise au cours des 2 dernières années avec ou sans médicaments antiépileptiques peuvent être éligibles.
23. Chirurgie majeure récente dans les 4 semaines précédant l'administration du premier traitement à l'étude, à l'exception des procédures prescrites par le protocole (par exemple, biopsies tumorales et biopsies de moelle osseuse)
24. Les participants qui dépendent du sponsor ou d'un enquêteur.
25. Toute condition médicale grave ou anomalie dans les tests de laboratoire clinique qui, de l'avis de l'investigateur, empêche la participation et l'achèvement en toute sécurité d'une personne à l'étude.