M-CHOP nella sindrome di Richter (GELLC-9Richter)

Criterio di inclusione:

• I pazienti che soddisfano tutti i seguenti criteri di inclusione saranno idonei a partecipare allo studio:

  1. In grado di fornire il consenso informato firmato come descritto nella Sezione 13.2, che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencati nel modulo di consenso informato e nel presente protocollo.
  2. Di età compresa tra 18 e 79 anni al momento della sottoscrizione del Modulo di Consenso Informato
  3. Capacità di rispettare il protocollo e le procedure dello studio e i ricoveri richiesti, a giudizio dello sperimentatore.
  4. Performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2.
  5. Pazienti adulti con sindrome di Richter precedentemente non trattata, provata istologicamente, varianti diffuse di grandi cellule B, secondo i criteri dell'OMS 2008 (Swerdlow SH, 2008).
  6. Evidenze di citometria a flusso o immunoistochimica (IHC) di screening della malattia CD20 positiva secondo la revisione centrale (l'espressione debole di CD20 è accettabile)

  7. Adeguata funzione del midollo osseo indipendente dal fattore di crescita o dalla trasfusione allo screening come segue, a meno che la citopenia non sia chiaramente dovuta al coinvolgimento del midollo nella CLL:

     1. Conta piastrinica ≥75 x 109/L; nei casi di trombocitopenia chiaramente dovuta al coinvolgimento midollare della CLL (a discrezione dello sperimentatore), la conta piastrinica deve essere ≥ 30 x 109/L.
     2. ANC ≥1 x 109/L a meno che la neutropenia non sia chiaramente dovuta al coinvolgimento del midollo nella LLC (a discrezione dello sperimentatore)
     3. Emoglobina totale ≥ 9 g/dl a meno che l'anemia non sia dovuta al coinvolgimento del midollo nella LLC (a discrezione dello sperimentatore)
  8. Clearance della creatinina misurata o stimata ≥ 45 ml/min mediante metodo standard istituzionale.
  9. Aspettativa di vita > 3 mesi

  10. Per le donne in età fertile (WOCBP): accordo a rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare metodi contraccettivi che determinano un tasso di fallimento < 1% all'anno e accordo ad astenersi dalla donazione di ovociti, durante il periodo di trattamento e per almeno 3 mesi dopo l'ultima dose di mosunetuzumab e 3 mesi dopo l'ultima dose di tocilizumab (se applicabile).

      1. Si raccomanda di rimanere in astinenza o di utilizzare metodi contraccettivi per 12 mesi dopo la dose finale di ciclofosfamide, doxorubicina o vincristina.
      2. Una donna è considerata potenzialmente fertile (WOCBP) se è postmenarca, non ha raggiunto uno stato postmenopausale (≥ 12 mesi continuativi di amenorrea senza causa identificata diversa dalla menopausa) e non è permanentemente sterile a causa di un intervento chirurgico (vale a dire, rimozione di ovaie, tube di Falloppio e/o utero) o un'altra causa determinata dallo sperimentatore (ad esempio, agenesia mulleriana). La definizione di potenziale fertile può essere adattata per allinearsi alle linee guida o ai regolamenti locali.

Esempi di metodi contraccettivi con un tasso di fallimento < 1% annuo comprendono la legatura bilaterale delle tube, la sterilizzazione maschile, i contraccettivi ormonali che inibiscono l'ovulazione, i dispositivi intrauterini a rilascio di ormoni e i dispositivi intrauterini in rame.

Criteri di esclusione:

1. Donne incinte o che allattano o che intendono iniziare una gravidanza durante lo studio o entro 3 mesi dalla dose finale di mosunetuzumab.

   a) Le donne WOCBP devono avere un risultato negativo del test di gravidanza sul siero entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio. Se non è stato eseguito un test di gravidanza sul siero entro 14 giorni prima di ricevere il primo trattamento in studio, deve essere disponibile un risultato negativo del test di gravidanza sulle urine (eseguito entro 7 giorni prima del trattamento in studio).

2. Partecipanti che hanno ricevuto uno dei seguenti trattamenti prima dell'ingresso nello studio:

   a) Trattamento con mosunetuzumab o altri anticorpi bispecifici diretti contro CD20/CD3.

3. Partecipanti che hanno ricevuto uno dei seguenti trattamenti, sperimentali o approvati, somministrati per trattare la RS, nei rispettivi periodi di tempo prima dell'inizio del trattamento in studio:

   1. SCT autologo entro 100 giorni prima della prima somministrazione di mosunetuzumab.
   2. Trapianto di cellule staminali allogeniche per LLC
   3. Terapia con cellule CAR T per la LLC entro 100 giorni prima del primo trattamento in studio
   4. Sono consentiti il ​​trattamento sistemico con corticosteroidi ≤ 20 mg/die di prednisone o equivalente per controllare i sintomi correlati alla progressione della malattia per un massimo di 5 giorni prima di iniziare C1D1 e i corticosteroidi inalatori.
4. Coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC) documentato dalla citologia del liquido spinale o dall'imaging.
5. Trasformazione della CLL in leucemia prolinfocitica.

6. Storia di precedenti tumori maligni, ad eccezione delle condizioni elencate di seguito se i pazienti si sono ripresi dagli effetti collaterali acuti verificatisi a seguito della terapia precedente:

   1. Tumori maligni trattati con intento curativo e senza malattia attiva nota presente da ≥ 2 anni prima dell'arruolamento.
   2. Cancro cutaneo non melanoma o lentigo maligna adeguatamente trattato senza evidenza di malattia.
   3. Carcinoma cervicale in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia.
   4. Cancro alla prostata localizzato, di basso grado, in stadio iniziale, trattato chirurgicamente/adeguatamente, senza evidenza di malattia.

7. Una qualsiasi delle seguenti anomalie di laboratorio:

   1. Clearance della creatinina calcolata < 45 ml/min (mediante metodo standard istituzionale).
   2. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) < 1,0 x 109/L, a meno che non sia secondaria al coinvolgimento del midollo osseo da parte della LLC.
   3. Conta piastrinica <75 x 109/L, tranne se la trombocitopenia è chiaramente dovuta al coinvolgimento del midollo della CLL (a discrezione dello sperimentatore) per il quale il criterio di esclusione sarebbe una conta piastrinica < 30 x 109/L.
   4. Aspartato aminotransferasi sierica (AST)/glutammico-ossalaceticotransaminasi sierica (SGOT) o alanina transaminasi (ALT)/glutammato piruvato transaminasi sierica (SGPT) >2,5 volte il limite superiore della norma (ULN).
   5. Bilirubina totale sierica > 1,5 x ULN, tranne nei casi di sindrome di Gilbert.
8. Storia di gravi reazioni allergiche o anafilattiche alla terapia con anticorpi monoclonali umanizzati o murini (o proteine ​​di fusione correlate agli anticorpi ricombinanti)
9. Controindicazione al tocilizumab.

10. Presenza di qualsiasi disturbo autoimmune inclusa l'anemia emolitica autoimmune o la trombocitopenia autoimmune attiva al momento della prima dose di terapia.

    a) I partecipanti con una storia di porpora trombocitopenica immunitaria correlata alla malattia o di anemia emolitica autoimmune possono essere idonei.

11. Storia di malattie autoimmuni, tra cui, ma non limitate a, miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome antifosfolipidica, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré, patologie multiple sclerosi, vasculite o glomerulonefrite. Le eccezioni includono quanto segue:

    1. Possono essere idonei i partecipanti con una storia di ipotiroidismo autoimmune con una dose stabile di ormone sostitutivo tiroideo.
    2. Sono idonei allo studio i partecipanti con diabete mellito di tipo 1 controllato che seguono un regime insulinico.
    3. I partecipanti con una storia remota di malattia autoimmune o ben controllata, con un intervallo libero da trattamento dalla terapia immunosoppressiva per 12 mesi possono essere idonei dopo la revisione e la discussione con i coordinatori.
12. Storia del trapianto di organi solidi
13. Partecipanti con infezioni che richiedono trattamento endovenoso con antibiotici o ricovero ospedaliero (grado 3 o 4) nelle ultime 4 settimane prima dell'arruolamento o infezioni batteriche, virali (inclusa SARS-CoV-2), fungine, micobatteriche, parassitarie o di altro tipo attive note (escluso infezioni fungine del letto ungueale) al momento dell'arruolamento nello studio.
14. Anamnesi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) confermata
15. Test sierologico HIV positivo allo screening
16. Risultati positivi del test per l'infezione cronica da epatite B (definita come sierologia positiva per l'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg]). I partecipanti con infezione da epatite B occulta o precedente (definita come anticorpo core dell'epatite B totale positivo e HBsAg negativo) possono essere inclusi se il DNA del virus dell'epatite B (HBV) non è rilevabile al momento dello screening. Questi partecipanti devono essere disposti a sottoporsi mensilmente al test del DNA e ad un'appropriata terapia antivirale profilattica come indicato.
17. Infezione acuta o cronica da virus dell’epatite C (HCV). I partecipanti positivi all'anticorpo HCV devono essere negativi all'HCV mediante reazione a catena della polimerasi (PCR) per poter partecipare allo studio.
18. Infezione cronica attiva nota o sospetta da virus Epstein Barr (CAEBV).
19. Pazienti con storia di sindrome da attivazione macrofagica (MAS)/linfoistiocitosi emofagocitica (HLH)
20. - Hanno ricevuto un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio o nei quali si prevede che tale vaccino vivo attenuato sarà richiesto durante il periodo di studio o entro 5 mesi dopo la dose finale del trattamento in studio.
21. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50% mediante scansione con acquisizione a gate multipli (MUGA) o ecocardiogramma.

22. Evidenza di qualsiasi malattia concomitante significativa che potrebbe influenzare la conformità al protocollo o l'interpretazione dei risultati, inclusi, ma non limitati a:

    1. malattia cardiovascolare significativa (ad esempio, malattia cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association, infarto del miocardio nei 3 mesi precedenti, aritmia instabile o angina instabile)
    2. malattia polmonare significativa (come malattia polmonare ostruttiva o storia di broncospasmo)
    3. storia clinicamente significativa di malattia epatica, inclusa epatite virale o di altro tipo, o cirrosi.
    4. storia attuale o passata di malattie del sistema nervoso centrale, come ictus, epilessia, vasculite del sistema nervoso centrale o malattie neurodegenerative.
    5. Sono ammessi partecipanti con una storia di ictus che non hanno avuto un ictus o un attacco ischemico transitorio nell'ultimo anno e non hanno deficit neurologici residui a giudizio dello sperimentatore.
    6. Possono essere idonei i partecipanti con una storia di epilessia che non hanno avuto convulsioni negli ultimi 2 anni con o senza farmaci antiepilettici.
23. Recente intervento chirurgico importante nelle 4 settimane precedenti la prima somministrazione del trattamento in studio, ad eccezione delle procedure previste dal protocollo (ad es. biopsie tumorali e biopsie del midollo osseo)
24. Partecipanti che dipendono dallo Sponsor o da un investigatore.
25. Qualsiasi condizione medica grave o anomalia nei test clinici di laboratorio che, a giudizio dello sperimentatore, preclude la partecipazione sicura di un individuo e il completamento dello studio.