M-CHOP w zespole Richtera (GELLC-9Richter)

Kryteria przyjęcia:

• Do udziału w badaniu kwalifikują się pacjenci spełniający wszystkie poniższe kryteria włączenia:

  1. Potrafi wyrazić podpisaną świadomą zgodę zgodnie z opisem w sekcji 13.2, która obejmuje zgodność z wymogami i ograniczeniami wymienionymi w Formularzu świadomej zgody i niniejszym protokole.
  2. Wiek od 18 do 79 lat w momencie podpisania formularza świadomej zgody
  3. Zdolność do przestrzegania protokołu i procedur badania oraz wymaganych hospitalizacji, w ocenie badacza.
  4. Stan sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2.
  5. Dorośli pacjenci z wcześniej nieleczonym, histologicznie potwierdzonym zespołem Richtera mają rozsiane warianty dużych limfocytów B, zgodnie z kryteriami WHO z 2008 r. (Swerdlow SH, 2008).
  6. Przesiewowa cytometria przepływowa lub immunohistochemia (IHC) dowody na obecność choroby CD20 dodatniej zgodnie z oceną centralną (akceptowalna jest słaba ekspresja CD20)

  7. Odpowiednia funkcja BM niezależnie od czynnika wzrostu lub transfuzji podczas badania przesiewowego, jak następuje, chyba że cytopenia jest wyraźnie spowodowana zajęciem szpiku przez CLL:

     1. Liczba płytek krwi ≥75 x 109/l; w przypadkach trombocytopenii wyraźnie spowodowanej zajęciem szpiku przez CLL (według uznania badacza) liczba płytek krwi powinna wynosić ≥ 30 x 109/l.
     2. ANC ≥1 x 109/l, chyba że neutropenia jest wyraźnie spowodowana zajęciem szpiku przez PBL (według uznania badacza)
     3. Hemoglobina całkowita ≥ 9 g/dl, chyba że niedokrwistość jest spowodowana zajęciem szpiku przez PBL (według uznania badacza)
  8. Zmierzony lub oszacowany klirens kreatyniny ≥ 45 ml/min za pomocą standardowej metody instytucjonalnej.
  9. Oczekiwana długość życia > 3 miesiące

  10. W przypadku kobiet w wieku rozrodczym (WOCBP): zgoda na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych) lub stosowanie metod antykoncepcji, które skutkują współczynnikiem niepowodzeń < 1% rocznie oraz zgoda na powstrzymanie się od oddawania komórek jajowych w okresie leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po ostatniej dawce mosunetuzumabu i 3 miesiące po ostatniej dawce tocilizumabu (jeśli dotyczy).

      1. Zaleca się zachowanie abstynencji lub stosowanie antykoncepcji przez 12 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki cyklofosfamidu, doksorubicyny lub winkrystyny.
      2. Uznaje się, że kobieta może zajść w ciążę (WOCBP), jeśli jest po menopauzie, nie osiągnęła stanu pomenopauzalnego (brak miesiączki trwający ≥ 12 miesięcy bez zidentyfikowanej przyczyny innej niż menopauza) i nie jest trwale bezpłodna w wyniku operacji (tj. usunięcie jajników, jajowodów i (lub) macicy) lub z innej przyczyny określonej przez badacza (np. agenezja Müllera). Definicja potencjału rozrodczego może zostać dostosowana w celu dostosowania do lokalnych wytycznych lub przepisów.

Przykłady metod antykoncepcji, których wskaźnik niepowodzenia wynosi < 1% rocznie, obejmują obustronne podwiązanie jajowodów, sterylizację męską, hormonalne środki antykoncepcyjne hamujące owulację, wkładki wewnątrzmaciczne uwalniające hormony i wkładki wewnątrzmaciczne zawierające miedź.

Kryteria wyłączenia:

1. Kobiety w ciąży, karmiące piersią lub zamierzające zajść w ciążę w trakcie badania lub w ciągu 3 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki mosunetuzumabu.

   a) WOCBP musi mieć ujemny wynik testu ciążowego w surowicy w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia badanego. Jeżeli w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszego leku objętego badaniem nie wykonano testu ciążowego z surowicy, należy dysponować ujemnym wynikiem testu ciążowego z moczu (wykonanego w ciągu 7 dni przed podaniem badanego leku).

2. Uczestnicy, którzy przed przystąpieniem do badania przeszli którykolwiek z poniższych zabiegów:

   a) Leczenie mosunetuzumabem lub innymi przeciwciałami bispecyficznymi skierowanymi przeciwko CD20/CD3.

3. Uczestnicy, którzy otrzymali którykolwiek z poniższych sposobów leczenia, eksperymentalny lub zatwierdzony, w celu leczenia RS, w odpowiednich okresach przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem:

   1. Autologiczny SCT w ciągu 100 dni przed pierwszym podaniem mosunetuzumabu.
   2. Allogeniczny przeszczep komórek macierzystych w leczeniu CLL
   3. Terapia komórkami T CAR w leczeniu CLL w ciągu 100 dni przed pierwszym leczeniem objętym badaniem
   4. Dopuszczalne jest ogólnoustrojowe leczenie kortykosteroidami w dawce ≤ 20 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawce w celu opanowania objawów związanych z postępem choroby przez maksymalnie 5 dni przed rozpoczęciem stosowania C1D1 i kortykosteroidów wziewnych.
4. Zajęcie ośrodkowego układu nerwowego (OUN) udokumentowane badaniem cytologicznym lub obrazowym płynu mózgowo-rdzeniowego.
5. Transformacja CLL w białaczkę prolimfocytową.

6. Historia nowotworu złośliwego w przeszłości, z wyjątkiem schorzeń wymienionych poniżej, jeśli u pacjentów ustąpiły ostre skutki uboczne powstałe w wyniku wcześniejszego leczenia:

   1. Nowotwory złośliwe leczone w celu wyleczenia i bez znanej aktywnej choroby występującej przez ≥ 2 lata przed włączeniem do badania.
   2. Odpowiednio leczony rak skóry niebędący czerniakiem lub złośliwa plama soczewicowata bez objawów choroby.
   3. Odpowiednio leczony rak szyjki macicy in situ bez cech choroby.
   4. Chirurgicznie/odpowiednio leczony rak prostaty o niskim stopniu złośliwości, we wczesnym stadium, zlokalizowany bez oznak choroby.

7. Którekolwiek z poniższych nieprawidłowości laboratoryjnych:

   1. Obliczony klirens kreatyniny < 45 ml/min (według standardowej metody instytucjonalnej).
   2. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) < 1,0 x 109/l, chyba że jest wtórna do zajęcia szpiku kostnego przez CLL.
   3. Liczba płytek krwi <75 x 109/l, z wyjątkiem przypadków, gdy małopłytkowość jest wyraźnie spowodowana zajęciem szpiku przez CLL (według uznania badacza), dla których kryterium wykluczenia będzie liczba płytek krwi < 30 x 109/l.
   4. Aminotransferaza asparaginianowa w surowicy (AST)/transaminaza glutaminianowo-oksalooctowa w surowicy (SGOT) lub transaminaza alaninowa (ALT)/transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy (SGPT) >2,5 x górna granica normy (GGN).
   5. Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy > 1,5 x GGN, z wyjątkiem przypadków zespołu Gilberta.
8. Historia ciężkich reakcji alergicznych lub anafilaktycznych na terapię humanizowanymi lub mysimi przeciwciałami monoklonalnymi (lub białkami fuzyjnymi związanymi z rekombinowanymi przeciwciałami)
9. Przeciwwskazania do tocilizumabu.

10. Obecność jakiejkolwiek choroby autoimmunologicznej, w tym autoimmunologicznej niedokrwistości hemolitycznej lub małopłytkowości autoimmunologicznej aktywnej w momencie podania pierwszej dawki leku.

    a) Do udziału mogą kwalifikować się uczestnicy, u których w przeszłości występowała immunologiczna plamica małopłytkowa lub autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna.

11. Choroby autoimmunologiczne w wywiadzie, w tym między innymi miastenia, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, nieswoiste zapalenie jelit, zakrzepica naczyń związana z zespołem antyfosfolipidowym, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillain-Barré, stwardnienie rozsiane stwardnienie rozsiane, zapalenie naczyń lub kłębuszkowe zapalenie nerek. Wyjątki obejmują:

    1. Do badania mogą kwalifikować się uczestnicy z niedoczynnością tarczycy o podłożu autoimmunologicznym w wywiadzie przyjmujący stałą dawkę hormonu zastępczego tarczycy.
    2. Do badania kwalifikują się uczestnicy z kontrolowaną cukrzycą typu 1, którzy stosują insulinę.
    3. Uczestnicy z odległą historią choroby autoimmunologicznej lub dobrze kontrolowaną chorobą autoimmunologiczną, z 12-miesięczną przerwą wolną od leczenia w leczeniu immunosupresyjnym, mogą kwalifikować się po ocenie i dyskusji z koordynatorami.
12. Historia przeszczepiania narządów litych
13. Uczestnicy z infekcjami wymagającymi dożylnego leczenia antybiotykami lub hospitalizacją (stopień 3 lub 4) w ciągu ostatnich 4 tygodni przed rejestracją lub ze stwierdzoną aktywną infekcją bakteryjną, wirusową (w tym SARS-CoV-2), grzybiczą, prątkową, pasożytniczą lub inną (z wyłączeniem zakażenia grzybicze łożysk paznokci) w chwili włączenia do badania.
14. Historia potwierdzonej postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML)
15. Pozytywny wynik testu serologicznego na obecność wirusa HIV podczas badania przesiewowego
16. Pozytywne wyniki testu na przewlekłe zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (zdefiniowane jako dodatni wynik badania serologicznego na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg]). Do badania można włączyć uczestników z utajonym lub wcześniejszym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (definiowanym jako dodatnie całkowite przeciwciała przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu B i ujemny wynik pod względem HBsAg), jeśli DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) jest niewykrywalne w czasie badania przesiewowego. Uczestnicy ci muszą wyrazić chęć poddania się comiesięcznym testom DNA i odpowiedniej profilaktycznej terapii przeciwwirusowej, zgodnie ze wskazaniami.
17. Ostre lub przewlekłe zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV). Aby móc wziąć udział w badaniu, uczestnicy, u których uzyskano wynik pozytywny na obecność przeciwciał HCV, muszą uzyskać wynik negatywny na obecność HCV w teście reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR).
18. Znane lub podejrzewane przewlekłe aktywne zakażenie wirusem Epsteina Barra (CAEBV).
19. Pacjenci z zespołem aktywacji makrofagów (MAS)/limfohistiocytozą hemofagocytarną (HLH) w wywiadzie
20. Otrzymali żywą, atenuowaną szczepionkę w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku lub u których przewiduje się, że taka żywa atenuowana szczepionka będzie wymagana w okresie badania lub w ciągu 5 miesięcy po ostatniej dawce badanego leku.
21. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) <50% w badaniu wielobramkowym (MUGA) lub echokardiogramie.

22. Dowody na jakąkolwiek istotną, współistniejącą chorobę, która może mieć wpływ na przestrzeganie protokołu lub interpretację wyników, w tym między innymi:

    1. istotna choroba układu krążenia (np. choroba serca III lub IV klasy New York Heart Association, zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 3 miesięcy, niestabilna arytmia lub niestabilna dławica piersiowa)
    2. istotna choroba płuc (taka jak obturacyjna choroba płuc lub skurcz oskrzeli w wywiadzie)
    3. klinicznie istotna choroba wątroby w wywiadzie, w tym wirusowe lub inne zapalenie wątroby, bądź marskość wątroby.
    4. obecna lub przebyta choroba OUN, taka jak udar, padaczka, zapalenie naczyń OUN lub choroba neurodegeneracyjna.
    5. Do udziału w badaniu dopuszczeni są uczestnicy po udarze w wywiadzie, którzy nie doświadczyli udaru ani przemijającego ataku niedokrwiennego w ciągu ostatniego roku i nie mają resztkowych deficytów neurologicznych według oceny badacza.
    6. Do badania mogą kwalifikować się uczestnicy z padaczką w wywiadzie, którzy nie mieli napadów w ciągu ostatnich 2 lat, stosując leki przeciwpadaczkowe lub bez nich.
23. Niedawna poważna operacja w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszego leku objętego badaniem, z wyjątkiem procedur określonych w protokole (np. biopsje guza i biopsje szpiku kostnego)
24. Uczestnicy pozostający na utrzymaniu Sponsora lub badacza.
25. Wszelkie poważne schorzenia lub nieprawidłowości w klinicznych testach laboratoryjnych, które w ocenie badacza uniemożliwiają bezpieczne uczestnictwo danej osoby w badaniu i jego ukończenie.