M-CHOP beim Richter-Syndrom (GELLC-9Richter)

Einschlusskriterien:

• Für die Teilnahme an der Studie sind Patienten geeignet, die alle folgenden Einschlusskriterien erfüllen:

  1. Kann eine unterzeichnete Einverständniserklärung abgeben, wie in Abschnitt 13.2 beschrieben, einschließlich der Einhaltung der im Formular für die Einverständniserklärung und in diesem Protokoll aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen.
  2. Zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung zwischen 18 und 79 Jahre alt
  3. Fähigkeit zur Einhaltung des Studienprotokolls und der Studienverfahren sowie der erforderlichen Krankenhausaufenthalte nach Einschätzung des Prüfarztes.
  4. Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von ≤2.
  5. Erwachsene Patienten mit zuvor unbehandeltem, histologisch nachgewiesenem Richter-Syndrom, diffusen großen B-Zell-Varianten, gemäß den Kriterien der WHO 2008 (Swerdlow SH, 2008).
  6. Screening durchflusszytometrischer oder immunhistochemischer (IHC) Nachweis einer CD20-positiven Erkrankung gemäß zentraler Überprüfung (eine schwache Expression von CD20 ist akzeptabel)

  7. Angemessene BM-Funktion unabhängig vom Wachstumsfaktor oder der Transfusion beim Screening wie folgt, es sei denn, die Zytopenie ist eindeutig auf eine Markbeteiligung der CLL zurückzuführen:

     1. Thrombozytenzahl ≥75 x 109/l; In Fällen von Thrombozytopenie, die eindeutig auf eine Markbeteiligung von CLL zurückzuführen ist (nach Ermessen des Prüfarztes), sollte die Thrombozytenzahl ≥ 30 x 109/l betragen.
     2. ANC ≥1 x 109/L, es sei denn, die Neutropenie ist eindeutig auf eine Markbeteiligung der CLL zurückzuführen (nach Ermessen des Prüfarztes)
     3. Gesamthämoglobin ≥ 9 g/dl, es sei denn, die Anämie ist auf eine Markbeteiligung von CLL zurückzuführen (nach Ermessen des Prüfers)
  8. Gemessene oder geschätzte Kreatinin-Clearance ≥ 45 ml/min nach institutioneller Standardmethode.
  9. Lebenserwartung > 3 Monate

  10. Für Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP): Zustimmung zur Abstinenz (Verzicht auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr) oder zur Anwendung von Verhütungsmethoden, die zu einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr führen, und Zustimmung zum Verzicht auf Eizellenspenden, während des Behandlungszeitraums und für mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis Mosunetuzumab und 3 Monate nach der letzten Dosis Tocilizumab (falls zutreffend).

      1. Es wird empfohlen, für 12 Monate nach der letzten Dosis von Cyclophosphamid, Doxorubicin oder Vincristin abstinent zu bleiben oder Verhütungsmittel anzuwenden.
      2. Eine Frau gilt als gebärfähig (WOCBP), wenn sie postmenarchal ist, noch keinen postmenopausalen Zustand erreicht hat (≥ 12 ununterbrochene Monate Amenorrhoe ohne identifizierte Ursache außer der Menopause) und aufgrund einer Operation nicht dauerhaft unfruchtbar ist (d. h. Entfernung von Eierstöcken, Eileitern und/oder Gebärmutter) oder eine andere vom Untersucher bestimmte Ursache (z. B. Müller-Agenesie). Die Definition des gebärfähigen Potenzials kann zur Anpassung an lokale Richtlinien oder Vorschriften angepasst werden.

Beispiele für Verhütungsmethoden mit einer Ausfallrate von < 1 % pro Jahr sind bilaterale Tubenligatur, männliche Sterilisation, hormonelle Kontrazeptiva, die den Eisprung hemmen, hormonfreisetzende Intrauterinpessare und Kupferintrauterinpessare.

Ausschlusskriterien:

1. Schwanger oder stillend oder beabsichtigen, während der Studie oder innerhalb von 3 Monaten nach der letzten Dosis von Mosunetuzumab schwanger zu werden.

   a) WOCBP muss innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung ein negatives Serumschwangerschaftstestergebnis haben. Wenn innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Studienbehandlung kein Serumschwangerschaftstest durchgeführt wurde, muss ein negatives Ergebnis eines Urinschwangerschaftstests (durchgeführt innerhalb von 7 Tagen vor der Studienbehandlung) vorliegen.

2. Teilnehmer, die vor Studienbeginn eine der folgenden Behandlungen erhalten haben:

   a) Behandlung mit Mosunetuzumab oder anderen CD20/CD3-gerichteten bispezifischen Antikörpern.

3. Teilnehmer, die innerhalb der jeweiligen Zeiträume vor Beginn der Studienbehandlung eine der folgenden Behandlungen zur Behandlung von RS erhalten haben, unabhängig davon, ob diese in der Erprobungsphase oder zugelassen sind:

   1. Autologe SZT innerhalb von 100 Tagen vor der ersten Verabreichung von Mosunetuzumab.
   2. Allogene Stammzelltransplantation bei CLL
   3. CAR-T-Zelltherapie für CLL innerhalb von 100 Tagen vor der ersten Studienbehandlung
   4. Eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden ≤ 20 mg/Tag Prednison oder einem Äquivalent zur Kontrolle der mit dem Fortschreiten der Krankheit verbundenen Symptome für maximal 5 Tage vor Beginn von C1D1 und inhalative Kortikosteroide sind zulässig.
4. Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS), dokumentiert durch Zytologie oder Bildgebung der Rückenmarksflüssigkeit.
5. Umwandlung von CLL in prolymphozytäre Leukämie.

6. Frühere bösartige Erkrankungen in der Anamnese, mit Ausnahme der unten aufgeführten Erkrankungen, sofern sich die Patienten von den akuten Nebenwirkungen einer früheren Therapie erholt haben:

   1. Malignome, die mit kurativer Absicht behandelt wurden und bei denen ≥ 2 Jahre vor der Einschreibung keine bekannte aktive Erkrankung vorlag.
   2. Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung.
   3. Angemessen behandeltes Zervixkarzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung.
   4. Chirurgisch/angemessen behandelter niedriggradiger, lokalisierter Prostatakrebs im Frühstadium ohne Anzeichen einer Erkrankung.

7. Eine der folgenden Laboranomalien:

   1. Berechnete Kreatinin-Clearance < 45 ml/min (nach institutioneller Standardmethode).
   2. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 1,0 x 109/l, es sei denn, sie ist sekundär zu einer Knochenmarkbeteiligung durch CLL.
   3. Thrombozytenzahl < 75 x 109/L, es sei denn, die Thrombozytopenie ist eindeutig auf eine Markbeteiligung von CLL zurückzuführen (nach Ermessen des Prüfarztes), für die ein Ausschlusskriterium eine Thrombozytenzahl < 30 x 109/L wäre.
   4. Serum-Aspartat-Aminotransferase (AST)/Serum-Glutamat-Oxalessigsäure-Transaminase (SGOT) oder Alanin-Transaminase (ALT)/Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) > 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN).
   5. Gesamtbilirubin im Serum > 1,5 x ULN, außer bei Gilbert-Syndrom.
8. Vorgeschichte schwerer allergischer oder anaphylaktischer Reaktionen auf eine Therapie mit humanisierten oder murinen monoklonalen Antikörpern (oder rekombinanten Antikörper-verwandten Fusionsproteinen)
9. Kontraindikation für Tocilizumab.

10. Vorliegen einer Autoimmunerkrankung, einschließlich autoimmuner hämolytischer Anämie oder autoimmuner Thrombozytopenie, die zum Zeitpunkt der ersten Therapiedosis aktiv ist.

    a) Teilnehmer mit einer krankheitsbedingten immunthrombozytopenischen Purpura oder autoimmunhämolytischen Anämie in der Vorgeschichte können teilnahmeberechtigt sein.

11. Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Gefäßthrombose im Zusammenhang mit Antiphospholipid-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom, multiple Sklerose, Vaskulitis oder Glomerulonephritis. Zu den Ausnahmen zählen:

    1. Teilnehmer mit einer autoimmunbedingten Hypothyreose in der Vorgeschichte und einer stabilen Dosis Schilddrüsenersatzhormon könnten teilnahmeberechtigt sein.
    2. Teilnahmeberechtigt an der Studie sind Teilnehmer mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus, die eine Insulintherapie erhalten.
    3. Teilnehmer mit einer weit zurückliegenden Vorgeschichte oder einer gut kontrollierten Autoimmunerkrankung, mit einer behandlungsfreien Pause von einer immunsuppressiven Therapie für 12 Monate, können nach Prüfung und Diskussion mit den Koordinatoren teilnahmeberechtigt sein.
12. Geschichte der Transplantation solider Organe
13. Teilnehmer mit Infektionen, die eine intravenöse Behandlung mit Antibiotika oder einen Krankenhausaufenthalt erfordern (Grad 3 oder 4) innerhalb der letzten 4 Wochen vor der Einschreibung oder bekanntermaßen aktiver bakterieller, viraler (einschließlich SARS-CoV-2), Pilz-, mykobakterieller, parasitärer oder anderer Infektionen (ausgenommen). Pilzinfektionen des Nagelbetts) bei Studieneinschreibung.
14. Vorgeschichte einer bestätigten progressiven multifokalen Leukoenzephalopathie (PML)
15. Positiver serologischer HIV-Test beim Screening
16. Positive Testergebnisse für eine chronische Hepatitis-B-Infektion (definiert als positive Hepatitis-B-Oberflächenantigen-[HBsAg]-Serologie). Teilnehmer mit okkulter oder früherer Hepatitis-B-Infektion (definiert als positiver Gesamt-Hepatitis-B-Kernantikörper und negatives HBsAg) können eingeschlossen werden, wenn die DNA des Hepatitis-B-Virus (HBV) zum Zeitpunkt des Screenings nicht nachweisbar ist. Diese Teilnehmer müssen bereit sein, sich monatlichen DNA-Tests und einer geeigneten prophylaktischen antiviralen Therapie zu unterziehen.
17. Akute oder chronische Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV). Teilnehmer, die positiv auf HCV-Antikörper sind, müssen durch Polymerase-Kettenreaktion (PCR) negativ auf HCV sein, um an der Studie teilnehmen zu können.
18. Bekannte oder vermutete chronisch aktive Epstein-Barr-Virus-Infektion (CAEBV).
19. Patienten mit Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS)/hämophagozytischer Lymphohistiozytose (HLH) in der Vorgeschichte
20. Sie haben innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung einen attenuierten Lebendimpfstoff erhalten oder es ist davon auszugehen, dass ein solcher abgeschwächter Lebendimpfstoff während des Studienzeitraums oder innerhalb von 5 Monaten nach der letzten Dosis der Studienbehandlung erforderlich sein wird.
21. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) <50 % durch Multiple-Gated-Acquisition (MUGA)-Scan oder Echokardiogramm.

22. Hinweise auf eine signifikante Begleiterkrankung, die die Einhaltung des Protokolls oder die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen könnte, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

    1. schwere Herz-Kreislauf-Erkrankung (z. B. Herzerkrankung der Klasse III oder IV der New York Heart Association, Myokardinfarkt innerhalb der letzten 3 Monate, instabile Arrhythmie oder instabile Angina pectoris)
    2. schwere Lungenerkrankung (z. B. obstruktive Lungenerkrankung oder Bronchospasmus in der Vorgeschichte)
    3. klinisch bedeutsame Vorgeschichte einer Lebererkrankung, einschließlich viraler oder anderer Hepatitis oder Leberzirrhose.
    4. aktuelle oder frühere ZNS-Erkrankungen wie Schlaganfall, Epilepsie, ZNS-Vaskulitis oder neurodegenerative Erkrankungen.
    5. Teilnehmer mit Schlaganfall in der Vorgeschichte, die im vergangenen Jahr keinen Schlaganfall oder vorübergehenden ischämischen Anfall erlitten haben und nach Einschätzung des Prüfarztes keine verbleibenden neurologischen Defizite aufweisen, sind zugelassen.
    6. Teilnahmeberechtigt sind Teilnehmer mit Epilepsie in der Vorgeschichte, die in den letzten zwei Jahren keine Anfälle mit oder ohne Antiepileptika hatten.
23. Jüngste größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Studienbehandlung, mit Ausnahme der im Protokoll vorgeschriebenen Verfahren (z. B. Tumorbiopsien und Knochenmarksbiopsien)
24. Teilnehmer, die vom Sponsor oder einem Prüfer abhängig sind.
25. Jeder schwerwiegende medizinische Zustand oder jede Anomalie bei klinischen Labortests, die nach Einschätzung des Prüfers die sichere Teilnahme und den Abschluss der Studie einer Person ausschließt.