Intervention Probiotique pour les Personnes Atteintes de Sclérose en Plaques

1. Introduction Le nombre estimé de personnes atteintes de SEP dans le monde a augmenté à 2,8 millions en 2020, avec une prévalence mondiale de 35,9 [IC à 95 % : 35,87, 35,95] pour 100 000 personnes. Cela représente une estimation 30 % supérieure à celle de 2013 [1].

   La sclérose en plaques (SEP) est une maladie auto-immune complexe et chronique affectant le système nerveux central (SNC). Les traitements modificateurs de la maladie (TMM) aident à gérer la SEP en ciblant le système immunitaire pour réduire l'inflammation et les lésions nerveuses, diminuant ainsi les taux de rechute, les lésions IRM et la progression du handicap. Cependant, leur efficacité, sécurité et tolérance varient, avec des effets secondaires significatifs et des bénéfices limités dans la SEP progressive [2,3]. La gestion autonome à long terme des symptômes est donc une partie cruciale du traitement.

   Le lien entre le tractus gastro-intestinal et le cerveau (c'est-à-dire l'axe intestin-cerveau) et la prévalence accrue des symptômes gastro-intestinaux dans les affections neurologiques sont bien connus [4,5,6]. Le rôle du microbiome intestinal est de plus en plus exploré dans les affections neurologiques et suscite un intérêt croissant dans la SEP [7,8,9,10]. Chez les personnes atteintes de SEP (PwMS), le microbiome intestinal est rapporté comme étant riche en pathogènes [11], et compositionnellement et fonctionnellement différent des témoins sains [12,13]. De nombreuses bactéries diminuées produisent des acides gras à chaîne courte (AGCC), qui pourraient entraîner l'inflammation chronique observée chez les PwMS [12]. Ces AGCC sont également considérés comme influençant le début de la maladie, les taux de rechute et le pronostic global [14].

   Les probiotiques sont considérés comme une thérapie ciblant le microbiome qui offre un potentiel pour la gestion de la maladie par modulation du microbiome intestinal [10]. La recherche actuelle explorant le potentiel des probiotiques dans les affections neurologiques en est encore à ses débuts, principalement dans des modèles précliniques, animaux ou des essais à petite échelle se concentrant sur des mécanismes ou symptômes spécifiques. Les quelques études menées avec des PwMS démontrent que certains probiotiques peuvent améliorer des symptômes tels qu'une mauvaise santé mentale [15,16]. Des recherches récentes ont évalué l'impact des probiotiques contenant Lactiplantibacillus plantarum sur les symptômes de la SEP, rapportant des améliorations des troubles cognitifs, de la mémoire et de l'anxiété [15], avec des recherches suggérant que les suppléments probiotiques approuvés devraient être considérés par les professionnels de santé pour aider à la gestion des symptômes de la SEP [10].

   SymproveTM UK est un probiotique disponible dans le commerce contenant Lactiplantibacillus plantarum, en combinaison avec trois autres souches bactériennes, montrant des résultats prometteurs dans d'autres affections neurodégénératives, telles que la maladie de Parkinson [18,19]. À ce jour, il existe peu de données sur la faisabilité et l'acceptabilité de la prise de probiotiques chez les PwMS, avec des données initiales suggérant qu'ils sont tolérés et sûrs [20].

   Le projet proposé visait à évaluer la faisabilité, l'acceptabilité, la sécurité et l'efficacité [21] de la réalisation d'un essai probiotique (SymproveTM UK) avec des PwMS en utilisant une approche mixte.

2. Matériels et Méthodes 2.1. Conception de l'étude Il s'agissait d'un essai monobras à méthodes mixtes pour déterminer la faisabilité, l'acceptabilité, la sécurité et explorer l'efficacité d'une intervention probiotique de 12 semaines chez les PwMS. Un essai contrôlé randomisé n'était pas considéré nécessaire à ce stade [22], cette approche nécessitant moins de participants et offrant une approche plus rentable et éthique. Cette étude a été approuvée par le Comité d'Éthique de la Recherche de l'Université Sheffield Hallam (ER46295102). Un aperçu de la conception de l'étude est présenté dans la Figure 1.

2.2. Participants 2.2.1. Taille de l'échantillon Des tailles d'échantillon comprises entre 12 et 25 par bras d'étude sont recommandées pour les essais de faisabilité et pilote [23,24]. Compte tenu d'un taux d'attrition de 15 à 25 %, notre taille d'échantillon cible était de 25 à 30 participants pour cette étude monobras.

2.2.2. Critères d'inclusion et d'exclusion Adultes âgés de 18 ans ou plus, vivant au Royaume-Uni, avec un diagnostic clinique de SEP auto-déclaré. Les critères d'exclusion incluent : une rechute symptomatique ou une admission à l'hôpital dans les quatre semaines précédentes ; une SEP à progression rapide définie comme deux rechutes invalidantes ou plus dans la dernière année ; immunodéprimé et nécessitant des stéroïdes (à l'exclusion des PwMS prenant des anticorps monoclonaux anti-CD20 [Ocrevus ou Kesimpta]) ; diabète de type 2 ; maladie cardiovasculaire, maladie rénale, problèmes de santé chroniques du tractus gastro-intestinal ; enceinte ou allaitante ; dysphagie ; utilisation d'antibiotiques dans les trois mois précédents ; utilisation de probiotiques dans les quatre semaines précédentes ; utilisation de compléments alimentaires ciblant la santé intestinale dans les quatre semaines précédentes ; et si médicalement conseillé de ne pas utiliser de probiotique.

2.2.3. Recrutement et cadre Les annonces de l'étude ont été diffusées via des groupes d'intérêt en ligne sur la SEP et par bouche à oreille. Les personnes ayant exprimé un intérêt pour l'étude ont été contactées par un chercheur pour vérifier l'éligibilité. Les fiches d'information des participants et les formulaires de consentement ont été envoyés par e-mail ou postés aux participants potentiels. Un consentement éclairé a été obtenu de tous les sujets impliqués dans l'étude en utilisant des formulaires de consentement papier ou en ligne. Tous les aspects de l'étude ont été menés à distance. Les documents de l'étude, les évaluations et les probiotiques ont été postés à l'adresse préférée des participants. Un emballage prépayé a été donné aux participants pour renvoyer les documents et les évaluations.

2.3. Intervention Les participants ont reçu une provision de 12 semaines de boisson probiotique saveur originale (SymproveTMUK). Le probiotique est une boisson fermentée à base de céréales et d'eau contenant quatre souches de bactéries vivantes : Lacticaseibacillus rhamnosus (NCIMB 30174), Enterococcus faecium (NCIMB 30176), Lactobacillus acidophilus (NCIMB 30175) et Lactiplantibacillus plantarum (NCIMB 30173). Fournissant un total d'au moins 10 milliards d'unités formant colonies (UFC) par portion de 70 ml au moment de la fabrication (50 % d'espèces lactobacillus et 50 % d'espèces enterococcus).

Les participants devaient ingérer 70 mL de la boisson probiotique par jour pendant 84 jours consécutifs (12 semaines), dès que possible après le réveil, à jeun au moins 10 minutes avant leur premier repas, les doses tardives et manquées étaient enregistrées dans le journal d'observance, avec les doses manquées prises à la fin des 12 semaines. Les effets secondaires aigus attendus des probiotiques incluent une augmentation des flatulences, des éructations, des ballonnements abdominaux, des douleurs ou inconforts abdominaux, de la constipation et de la diarrhée. Ces effets secondaires sont généralement légers et transitoires, se résolvant typiquement dans les 2-3 premières semaines d'utilisation régulière de probiotiques. Les informations sur les effets secondaires possibles ont été communiquées dans la fiche d'information des participants et lors d'un appel téléphonique avant la participation.

2.5. Évaluations et mesures de résultats 2.5.1 Mesures de résultats primaires Recrutement, rétention et observance Les taux de recrutement, de rétention et d'observance ont été surveillés tout au long du projet. Le recrutement a été rapporté comme le pourcentage de participants éligibles parmi ceux ayant exprimé un intérêt pour l'étude. La rétention a été rapportée comme le pourcentage de participants ayant complété tous les aspects de l'étude. L'observance a été surveillée avec un journal papier, incluant les raisons des doses manquées/tardives.

Sécurité Les participants ont enregistré tout effet secondaire potentiel dans un journal papier. De plus, un chercheur a contacté chaque participant par téléphone ou e-mail dans la première, deuxième et sixième semaine de l'intervention pour surveiller les effets secondaires potentiels et les événements indésirables conformément aux directives des Bonnes Pratiques Cliniques.

Acceptabilité L'acceptabilité rétrospective de l'intervention a été évaluée après la période d'intervention en utilisant un questionnaire de sept items basé sur le Cadre Théorique de l'Acceptabilité (TFA) [25]. Les domaines du questionnaire incluent l'attitude affective, la charge, l'éthicité, la cohérence de l'intervention, l'auto-efficacité, le coût d'opportunité et l'acceptabilité générale. De plus, deux groupes de discussion en ligne ont été menés pour explorer l'acceptabilité plus en détail et obtenir des retours qualitatifs sur les procédures et effets de l'étude. Les scripts des entretiens des groupes de discussion étaient guidés par le TFA [21,25]. Les guides thématiques des groupes de discussion ont été développés par des chercheurs et praticiens travaillant dans le secteur.

2.5.2. Mesures de résultats secondaires Les données de résultats secondaires ont été collectées avant l'intervention (semaine-0) et après l'intervention (semaine-12).

Évaluations des symptômes liés à la santé et fonction cognitive Les mesures de résultats suivantes ont été évaluées au départ et après l'intervention : qualité de vie liée à la SEP (MSQoL-54) [26], qualité de vie liée à la santé (EuroQol-5D-3L)[27,28], bien-être mental (Échelle courte de bien-être mental de Warwick-Edinburgh [SWEMWS])[29], capacité fonctionnelle (Patient Determined Disease Steps[PDDS])[30], symptômes intestinaux (Système de notation de la sévérité du syndrome du côlon irritable [IBS-SSS])[31], fatigue (Échelle modifiée d'impact de la fatigue [MFIS])[32,33]. La fonction cognitive a été évaluée en utilisant une sous-échelle auto-administrée de l'Échelle d'intelligence adulte de Wechsler (Quatrième édition UK [WAIS-IV]) [34.35].

Comportements liés au mode de vie Les participants ont été invités à maintenir leurs comportements habituels liés au mode de vie pendant l'essai pour réduire l'influence supplémentaire sur le microbiome intestinal. L'activité physique et l'alimentation ont été surveillées avant et après l'intervention pour déterminer si des changements significatifs s'étaient produits au cours de la période de 12 semaines qui auraient pu impacter le microbiome intestinal. Les niveaux d'activité physique ont été évalués en utilisant le Questionnaire court sur l'activité physique internationale (IPAQ-SF)[36]. Les participants ont également complété un journal alimentaire de 4 jours (deux jours de week-end et deux jours de semaine) avant et après la période d'intervention pour déterminer la constance du régime. Cela a été analysé en utilisant le logiciel Nutritics (Version 6). Nutritics est une plateforme logicielle de gestion des données alimentaires basée sur le cloud, offrant une analyse nutritionnelle détaillée.

Acceptabilité des échantillons de selles L'acceptabilité de la prise d'un échantillon de selles à domicile a été enregistrée comme le nombre d'échantillons fournis et le pourcentage d'échantillons de qualité suffisante pour l'analyse (séquençage ADN 16s). Les échantillons de selles ont été collectés avant et après l'intervention en utilisant un kit d'échantillon de selles disponible dans le commerce (Biomesight, UK). Tous les échantillons ont été collectés par les participants dans les sept jours suivant la complétion des questionnaires, de l'évaluation cognitive et du journal alimentaire de 4 jours. Les échantillons de selles ont été collectés avec un écouvillon, puis insérés dans un tube de collecte et mélangés avec une solution de préservation pendant 30 secondes. Après avoir jeté l'écouvillon de collecte, le couvercle du tube de collecte a été scellé et agité vigoureusement pendant 10 secondes. Le tube de collecte a ensuite été scellé dans un sac d'échantillon et posté au laboratoire Biomesight en utilisant un emballage prépayé. Les échantillons ont été préservés avec un DNA Shield de Zymo Research et seraient restés stables pendant au moins 1 mois. Tous les échantillons ont été collectés et traités dans les 1-2 semaines, avec les dates de collecte et de traitement enregistrées.

Ici, les investigateurs ont rapporté sur l'acceptabilité de ce processus pour les PwMS, une analyse détaillée du microbiome est en cours et sera rapportée en temps voulu.

2.6. Analyse des données La faisabilité, l'acceptabilité, la sécurité et l'efficacité préliminaire de l'intervention ont été évaluées en utilisant une approche mixte. Les données du questionnaire du Cadre Théorique de l'Acceptabilité (TFA) sont résumées en utilisant des statistiques descriptives. De plus, des tests d'hypothèse préliminaires ont été effectués pour comparer les scores avant-après intervention comme recommandé par Lancaster et al., 2004 [37] pour la recherche pilote et de faisabilité. Pour les données ordinales paramétriques et continues, des tests t pour échantillons appariés ont été utilisés pour déterminer les différences entre les résultats avant et après l'intervention. Les données de mode de vie avant-après (activité physique et alimentation) ont été évaluées comme ci-dessus. Enfin, les enregistrements audio des groupes de discussion ont été transcrits mot à mot par une société de transcription tierce. Une analyse thématique déductive [38] a été menée en utilisant les sept domaines du TFA comme guide. Trois chercheurs ont ensuite vérifié et affiné les thèmes.