Probiotische interventie voor mensen met multiple sclerose

1. Introductie Het geschatte aantal mensen met MS wereldwijd is in 2020 gestegen tot 2,8 miljoen, met een wereldwijde prevalentie van 35,9 [95% BI: 35,87, 35,95] per 100.000 mensen. Dit wordt geschat op 30% hoger dan in 2013 [1].

   Multiple Sclerose (MS) is een complexe en chronische auto-immuunziekte die het centrale zenuwstelsel (CZS) aantast. Ziekte-modificerende therapieën (DMT's) helpen MS te beheersen door het immuunsysteem te richten op het verminderen van ontstekingen en zenuwschade, waardoor terugvalpercentages, MRI-laesies en invaliditeitsprogressie worden verlaagd. Hun werkzaamheid, veiligheid en verdraagbaarheid variëren echter, met aanzienlijke bijwerkingen en beperkt voordeel bij progressieve MS [2,3]. Langdurige zelfmanagement van symptomen is daarom een cruciaal onderdeel van de behandeling.

   De link tussen het maag-darmkanaal en de hersenen (d.w.z. de darm-hersenas) en de toegenomen prevalentie van maag-darmsymptomen bij neurologische aandoeningen is bekend [4,5,6]. De rol van het darmmicrobioom wordt steeds meer onderzocht bij neurologische aandoeningen en is van groeiend belang bij MS [7,8,9,10]. Bij mensen met MS (PwMS) wordt gemeld dat het darmmicrobioom pathogenenrijk is [11], en compositioneel en functioneel verschillend van gezonde controles [12,13]. Veel van de verminderde bacteriën produceren korteketenvetzuren (SCFA's), die de chronische ontsteking die wordt waargenomen bij PwMS kunnen veroorzaken [12]. Deze SCFA's worden ook verondersteld het begin van de ziekte, terugvalpercentages en de algehele prognose te beïnvloeden [14].

   Probiotica worden beschouwd als een op het microbioom gerichte therapie die potentieel biedt voor ziektebeheer door modulatie van het darmmicrobioom [10]. Huidig onderzoek naar het potentieel van probiotica bij neurologische aandoeningen staat nog in de kinderschoenen, voornamelijk in preklinische, diermodellen of kleinschalige proeven gericht op specifieke mechanismen of symptomen. De weinige studies uitgevoerd met PwMS tonen aan dat bepaalde probiotica symptomen zoals slechte geestelijke gezondheid kunnen verbeteren [15,16]. Recent onderzoek heeft de impact geëvalueerd van probiotica die Lactiplantibacillus plantarum bevatten op MS-symptomen, waarbij verbeteringen werden gerapporteerd in cognitieve stoornissen, geheugen en angst [15], met onderzoek dat suggereert dat goedgekeurde probioticasupplementen door zorgprofessionals moeten worden overwogen om MS-symptoombeheer te helpen [10].

   Symprove™ UK is een commercieel verkrijgbaar probioticum dat Lactiplantibacillus plantarum bevat, in combinatie met drie andere bacteriestammen, dat belofte toont bij andere neurodegeneratieve aandoeningen, zoals Parkinson [18,19]. Tot op heden is er minimale data over de haalbaarheid en acceptabiliteit van het nemen van probiotica bij PwMS, met initiële data die suggereren dat het verdraagbaar en veilig is [20].

   Het voorgestelde project had tot doel de haalbaarheid, acceptabiliteit, veiligheid en werkzaamheid [21] van het uitvoeren van een probioticum (Symprove™ UK) proef met PwMS te beoordelen met behulp van een mixed methods-benadering.

2. Materialen en Methoden 2.1. Studieontwerp Dit was een mixed-methods single-arm proef om de haalbaarheid, acceptabiliteit, veiligheid te bepalen en de werkzaamheid te verkennen van een 12-weken durende probioticuminterventie bij PwMS. Een RCT werd op dit stadium niet als noodzakelijk beschouwd [22], waarbij deze benadering minder deelnemers vereiste en een kosteneffectievere en ethischere aanpak bood. Deze studie werd goedgekeurd door de Sheffield Hallam University Research Ethics Committee (ER46295102). Een overzicht van het studieontwerp wordt gepresenteerd in Figuur 1.

2.2. Deelnemers 2.2.1. Steekproefomvang Steekproefgroottes tussen 12 en 25 per studiearm worden aanbevolen voor haalbaarheids- en pilotproeven [23,24]. Rekening houdend met een uitvalpercentage van 15-25%, was onze beoogde steekproefomvang 25-30 deelnemers voor deze single-arm studie.

2.2.2. Inclusie- en Exclusiecriteria Volwassenen van 18 jaar of ouder, wonend in het Verenigd Koninkrijk, met een zelfgerapporteerde klinische diagnose van MS. Exclusiecriteria omvatten: een symptoomterugval of ziekenhuisopname in de voorgaande vier weken; snel progressieve MS gedefinieerd als twee of meer invaliderende terugvallen in het afgelopen jaar; immuungecompromitteerd en steroïden nodig (exclusief PwMS die anti-CD20 monoklonale antilichamen [Ocrevus of Kesimpta] gebruiken); type 2 diabetes; cardiovasculaire ziekte, nierziekte, chronische maag-darmkanaal gezondheidsproblemen; zwanger of borstvoeding gevend; dysfagie; antibioticagebruik in de voorgaande drie maanden; probioticagebruik in de voorgaande vier weken; gebruik van voedingssupplementen die gericht zijn op darmgezondheid in de voorgaande vier weken; en indien medisch geadviseerd om geen probioticum te gebruiken.

2.2.3. Werving en Setting Studieadvertenties werden verspreid via online MS-belangengroepen en via mond-tot-mondreclame. Mensen die interesse toonden in de studie werden gecontacteerd door een onderzoeker om de geschiktheid te controleren. Deelnemersinformatiebladen en toestemmingsformulieren werden gemaild of gepost naar potentiële deelnemers. Geïnformeerde toestemming werd verkregen van alle betrokken proefpersonen met behulp van papieren of online toestemmingsformulieren. Alle aspecten van de studie werden op afstand uitgevoerd. Studiedocumenten, beoordelingen en probiotica werden gepost naar het voorkeursadres van deelnemers. Vooruitbetaalde verpakking werd gegeven aan deelnemers om documenten en beoordelingen terug te sturen.

2.3. Interventie Deelnemers kregen een 12-weken voorraad van originele smaak probioticumdrank (Symprove™ UK). Het probioticum is een watergebaseerde, gefermenteerde graandrank die vier stammen levende bacteriën bevat: Lacticaseibacillus rhamnosus (NCIMB 30174), Enterococcus faecium (NCIMB 30176), Lactobacillus acidophilus (NCIMB 30175) en Lactiplantibacillus plantarum (NCIMB 30173). Waarbij in totaal minimaal 10 miljard kolonievormende eenheden (CFU) per portie van 70 ml wordt geleverd op het moment van productie (50% lactobacillus soorten en 50% enterococcus soorten).

Deelnemers moesten 70 ml van de probioticumdrank per dag innemen gedurende 84 opeenvolgende dagen (12 weken), zo snel mogelijk na het wakker worden, op een lege maag minstens 10 minuten voor hun eerste maaltijd, late en gemiste doses werden geregistreerd in het nalevingsdagboek, waarbij gemiste doses aan het einde van de 12 weken werden ingenomen. Verwachte acute bijwerkingen van probiotica zijn onder meer toegenomen winderigheid, boeren, abdominale opgeblazenheid, buikpijn of ongemak, constipatie en diarree. Deze bijwerkingen zijn meestal mild en tijdelijk, en verdwijnen meestal in de eerste 2-3 weken van regelmatig probioticumgebruik. Mogelijke bijwerkinginformatie werd vermeld in het deelnemersinformatieblad en tijdens een telefoongesprek voorafgaand aan deelname.

2.5. Beoordelingen en Uitkomstmaten 2.5.1 Primaire Uitkomstmaten Werving, Retentie en Naleving Werving, retentie en nalevingspercentages werden gedurende het project gemonitord. Werving werd gerapporteerd als het percentage geschikte deelnemers van degenen die interesse toonden in de studie. Retentie werd gerapporteerd als het percentage deelnemers dat alle aspecten van de studie voltooide. Naleving werd gemonitord met een papieren dagboek, inclusief redenen voor gemiste/te late doses.

Veiligheid Deelnemers registreerden mogelijke bijwerkingen in een papieren dagboek. Daarnaast contacteerde een onderzoeker elke deelnemer via telefoon of e-mail in de eerste, tweede en zesde week van de interventie om mogelijke bijwerkingen en ongewenste voorvallen te monitoren in overeenstemming met de Good Clinical Practice-richtlijnen.

Acceptabiliteit De retrospectieve acceptabiliteit van de interventie werd beoordeeld na de interventieperiode met behulp van een zeven-item vragenlijst gebaseerd op het Theoretisch Kader van Acceptabiliteit (TFA) [25]. Vragenlijstdomeinen omvatten affectieve attitude, last, ethiek, interventiecoherentie, zelfeffectiviteit, opportuniteitskosten en algemene acceptabiliteit. Daarnaast werden twee online focusgroepen uitgevoerd om acceptabiliteit in meer detail te verkennen en kwalitatieve feedback te verkrijgen over de studieprocedures en effecten. Focusgroepinterviewscripts werden geleid door de TFA [21,25]. De focusgroeponderwerpgidsen werden ontwikkeld door onderzoekers en praktijkbeoefenaars werkzaam in de sector.

2.5.2. Secundaire Uitkomstmaten Secundaire uitkomstdata werd verzameld pre-interventie (week-0) en post-interventie (week-12).

Gezondheidsgerelateerde Symptoombeoordelingen en Cognitieve Functie De volgende uitkomstmaten werden beoordeeld bij baseline en na de interventie: MS-gerelateerde kwaliteit van leven (MSQoL-54) [26], gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (EuroQol-5D-3L)[27,28], mentaal welzijn (Short Warwick-Edinburgh Mental Wellbeing Scale [SWEMWS])[29], functioneel vermogen (Patient Determined Disease Steps[PDDS])[30], darmklachten (Irritable Bowel Severity Scoring System [IBS-SSS])[31], vermoeidheid (Modified Fatigue Impact Scale [MFIS])[32,33]. Cognitieve functie werd beoordeeld met behulp van een zelf-ingevulde subschaal van de Wechsler Adult Intelligence Scale (Fourth UK Edition [WAIS-IV]) [34.35].

Leefstijlgedragingen Deelnemers werd gevraagd hun gebruikelijke leefstijlgedragingen tijdens de proef te handhaven om extra invloed op het darmmicrobioom te verminderen. Fysieke activiteit en voeding werden gemonitord pre- en post-interventie om te bepalen of er significante veranderingen waren opgetreden gedurende de 12-weken periode die mogelijk van invloed waren op het darmmicrobioom. Fysieke activiteitsniveaus werden beoordeeld met behulp van de International Physical Activity Questionnaire Short Form (IPAQ-SF)[36]. Deelnemers voltooiden ook een 4-daags voedingsdagboek (twee weekenddagen en twee weekdagen) voor en na de interventieperiode om dieetconsistentie te bepalen. Dit werd geanalyseerd met behulp van Nutritics software (Versie 6). Nutritics is een cloudgebaseerd voedseldatamanagementsoftwareplatform, dat gedetailleerde voedingsanalyse biedt

Acceptabiliteit van Ontlastingsmonsters De acceptabiliteit van het nemen van een thuis ontlastingsmonster werd geregistreerd als het aantal verstrekte monsters en het percentage monsters van voldoende kwaliteit voor analyse (16s DNA-sequencing). Ontlastingsmonsters werden verzameld voor en na de interventie met behulp van een commercieel verkrijgbaar ontlastingsmonsterkit (Biomesight, UK). Alle monsters werden verzameld door deelnemers binnen zeven dagen na het voltooien van de vragenlijsten, cognitieve beoordeling en 4-daags voedingsdagboek. Ontlastingsmonsters werden verzameld met een swab, vervolgens in een verzamelbuis gestoken en gemengd met een conserveermiddeloplossing gedurende 30 seconden. Na het weggooien van de verzamelswab werd het deksel van de verzamelbuis verzegeld en krachtig geschud gedurende 10 seconden. De verzamelbuis werd vervolgens verzegeld in een monsterzak en gepost naar het Biomesight-laboratorium met behulp van vooruitbetaalde verpakking. Monsters werden geconserveerd met een DNA Shield van Zymo Research en zouden minstens 1 maand stabiel blijven. Alle monsters werden verzameld en verwerkt binnen 1-2 weken, met verzamel- en verwerkingsdata geregistreerd.

Hier rapporteerden de onderzoekers over de acceptabiliteit van dit proces voor PwMS, gedetailleerde microbioomanalyse wordt uitgevoerd en zal in de loop van de tijd worden gerapporteerd.

2.6. Data-analyse De haalbaarheid, acceptabiliteit, veiligheid en preliminaire werkzaamheid van de interventie werd beoordeeld met behulp van een mixed method-benadering. Theoretisch Kader van Acceptabiliteit (TFA) vragenlijstdata worden samengevat met behulp van beschrijvende statistiek. Daarnaast werd preliminaire hypothesetesting uitgevoerd om pre-post interventiescores te vergelijken zoals aanbevolen door Lancaster et al., 2004 [37] voor pilot- en haalbaarheidsonderzoek. Voor parametrische ordinale en continue data werden gepaarde t-toetsen gebruikt om verschillen tussen pre- en post-interventieresultaten te bepalen. Pre-post leefstijldata (fysieke activiteit en voeding) werden zoals hierboven beoordeeld. Ten slotte werden audio-opnames van de focusgroepen woordelijk getranscribeerd door een derde partij transcriptiebedrijf. Deductieve thematische analyse [38] werd uitgevoerd met behulp van de zeven domeinen van de TFA als leidraad. Drie onderzoekers verifieerden en verfijnden vervolgens thema's.